ASTIM GELİŞİMİ VE SİGARA

Sigaranın alerjik duyarlaşma ve astım gelişimine etkileri

Astım, hem özgül hem de kimyasal bir takım uyaranlara fazlaca verilen iltihabi yanıtla karakterize kronik bir hava yolu hastalığıdır . Bu cevabı uyaran bazı ajanlar bilinirken bazıları bilinmemektedir. Bu ajanlarla tekrar eden maaruziyetler sonucunda hastalık giderek kötüleşmekte ve bronşial normal cevaplarda ikincil değişiklikler meydana gelmektedir.

Sigara içme sonucunda hava yollarını direkt olarak etkileyen bir çok zararlı madde içeren toksik ajanlarla karşılaşılırken akciğerlerdeki bölgesel iltihap da tetiklenmektedir. Hem kronik obstrüktif akciğer hastalığı (kronik bronşit + amfizem) hem de astım gibi sigara ile ilişkili akciğer hastalıklarında kalıcı ve devamlı süren hava yolu iltihabı meydana gelmektedir

Sigara içmek astımlı hastalarda akut (ani) atağı tetikleyebilmektedir; bunun yanında astım ağırlığı ile sigaraya maaruziyet arasında çok sıkı bir ilişki vardır. Bu bilgiler hayvan modelleri ile de desteklenmektedir. Son dönemdeki bilgilerimiz aktif sigara içiminin erişkinlerde astımın başlangıcı için önemli bir risk faktörü olduğunu göstermektedir.

Sigara ile ilişkili hava yolu iltihabı (inflamasyonu)

Sigara içmek devamlılık arz eden hava yolu iltihabına yol açar. Sigara çok miktarda toksik, karsinojenik madde bulundurur bu nedenle bronşiyal hücrelerde kısa ve orta dönemde hasara neden olur. Biyolojik ve moleküler mekanizmalar değişik yollardan ancak birlikte hareket ederek hasara neden olur. Bronşiyal hücrelerdeki anormal değişiklikler yanında moleküler tamir mekanizmalarında görevli bazı hücrelerdeki (makrofajlar ve diğer inflamatuvar hücreler) fonksiyon bozuklukları sonucunda programlı hücre ölümü (apopitozis) sisteminde anormallikler ortaya çıkmaktadır. Tüm bunlar sonucunda apoptozis ve marofaj fagositozunda bozulma, hücrelerde beklenmeyen ölüm (nekroz) başlangıcı ve son olarak da geriye dönüşü olmayan bronş daralmaları meydana gelmektedir. Ayrıca astımı olmayan sigara içenlerde de hava yolları, içmeyenlerle karşılaştırıldığında hava yolu iltihabını ortaya çıktığı gözlenmiştir .

Sigara içen astımlılarda hava yolundaki iltihabi (inflamatuvar) hücreler

Sigara içen insanlarda havayolu duvarında oldukça fazla iltihabi hücre (daha çok CD8+ T hücre ve makrofaj), bronşiyal sıvılarda (balgam) da nötrofil şeklindeki iltihap hücrelerinde artış olduğu gözlenmiştir. Akciğer biopsi kesitlerinde ise sigara içen kişilerde içmeyenlere göre alerjideki en önemli hücre olan eozinofil artışı saptanmıştır. Astımı olup da sigara içen kişiler hakkında yeterli yayın olmasa da deney hayvanı astım modellerinde sigara dumanına maaruziyetin bronşiyal aşırı tetiklenmeyi artırdığı ve alerjen uyarısını takibin bu örneklerde eozinofil ve alerjik tipteki Th-2 sitokin cevabının arttığı gösterilmiştir.

Sigara içen astımlılarda sitokinler ve diğer mediyatörler

Astımlı sigara içicilerin balgamlarında IL-8 denilen ve nötrofil tipindeki iltihap hücrelerini akciğere çağırmaya yarayan sitokinde artış olduğu, bununsonucunda akciğere iltihap hücrelerinin toplandığı ve bu değişikliklerin sigara içme miktarı ile ilişkili olup; hastanın solunum fonksiyon testlerinin (% FEV1 gibi) bozulduğunu görmekteyiz. Aynı şekilde sigara içen astımlılarda balgam alerji hücrelerinin doku yıkıcı proteinlerinin (eozinofilik katyonik protein = ECP) düzeylerinin de arttığı gösterilmiştir. IL-18 sitokini, anti-alerjik mekanizmaları çalıştıran Th-1 tipinde gelişimden sorumlu önemli bir sitokindir. Dolayısıyla bu sitokin, alerjik mekanizmaları çalıştıran Th-2 yönünde gelişimi de baskılamaktadır. Sigara içen hem astımlı hem de astımı olmayan vakalarda sigara içmeyenlere göre IL-18 düyezlerinde anlamlı bir düşme saptanmıştır. Bu etki özellikle astımlılarda çok belirgin olarak bulunmuştur (23). Tüm bu bulgularla sigara içiminin astımlı hastalarda bağışıklık cevabını (immün cevap) alerjik tip olan Th-2 yönüne doğru çevirdiği söylenebilir.

Kortizon (steroid) tedavisi almamış olan astımlı sigara içicilerde, sigara içmeyen astımlılara göre bronşları genişlettiği bilinen nitrik oksit (NO)  düzeylerinin de düştüğü görülmüştür (24). Sigara içimi muhtemelen NO üretimini sağlayan enzimi baskılayarak (inhibe ederek) NO düzeyini düşürmektedir. Ayrıca sigara içen astımlılarda oksidatif stresin arttığı görülmüştür (25,26). Yine nörojenik iltihabın da sigara içen astımlılarda olaya katkıda bulunduğu bilinmektedir .

Sigara içen astımlılarda hava yolunda yeniden yapılanma (remodeling)

Astımlı hastalarda dokuların anormal şekilde yeniden düzenlemesi ve yapılanması (remodeling) bir gerçektir. Sigara içen astımlı hastalarda ise remodelingin çok daha ağır olduğu saptanmıştır.

IgE ve sigara

Genel populasyonda sigara içimi ile ev tozu akarlarına karşı gelişen alerji antikoru olan spesifik IgE düzeyleri arasında pozitif bir ilişki vardır .

Pasif sigara içimi

Pasif sigara içimi ile özellikle çocuklarda astım görülme sıklığında artma ve bununla birlikte öksürük, hırıltı, bronşit, bronşiolit, pnömoni görülme sıklığında artma, akciğer fonksiyon testlerinde bozulma görülmektedir. Pasif sigara içimi ile astım görülme sıklığı ve ağırlığında artma saptanırken ataklar da daha sık görülmektedir. Bu nedenle acil servise başvuru sıklığında da artış gözlenmektedir . Bu riskler özellikle erken yaşlarda ailenin sigara içimi ile çok ilişkilidir.

Son zamanlarda Almanya’ da yapılan bir çalışmaya göre erişkinlerde pasif sigara içimi ile alerjik duyarlılanma arasındaki ilişki değerlendirilmiştir. İstatistiki anlamlı olmasa da pasif sigara içimi ile alerjik duyarlılanma ve alerjik rinit görülme sıklığı arasında pozitif bir ilişki saptanmıştır .

Sonuç olarak, sigara içimi ile alerjik duyarlılanma ve astım arasında göz ardı edilemeyecek bir ilişki olduğu kesindir. Bu sebeple hastalarımızı sigarayı bırakmaya yönlendirmeli ve pasif sigara içiminden de korunmalarını önermeliyiz.

Kaynaklar

1. Global Initiative for Asthma (GINA). Global strategy for asthma management and prevention. Available at: http://www.ginasthma.com/Guidelineitem. Accessed 31th August 2007.

2. Hargreave FE, Parameswaran K. Asthma, COPD and bronchitis are just components of airway disease. Eur Respir J 2006;28:264-7.

3. Althuis MD, Sexton M, Prybylski D: Cigarette smoking and asthma symptom severity among adult asthmatics. J Asthma 1999; 36:257-64.

4. Lange P, Parner J, Vestbo J, Schnohr P, Jensen G: A 15-year followup study of ventilatory function in adults with asthma. N Engl J Med 1998; 339:1194-200.

5. Siroux V, Pin I, Oryszczyn MP, Le Moual N, Kauffmann F: Relationships of active smoking to asthma and asthma severity in the EGEA study. Epidemiological study on the Genetics and Environment of Asthma. Eur Respir J 2000; 15:470-7.

6. Seymour BW, Pinkerton KE, Friebertshauser KE, Coffman RL, Gershwin LJ: Second-hand smoke is an adjuvant for T helper-2  responses in a murine model of allergy. J Immunol 1997;

159:6169-75.

7. Moerloose KB, Pauwels RA, Joos GF: Short-term cigarette smoke exposure enhances allergic airway inflammation in mice. Am J Respir Crit Care Med 2005; 172:168-72.

8. Piipari R, Jaakkola JJ, Jaakkola N, Jaakkola MS: Smoking and asthma in adults. Eur Respir J 2004; 24:734-9.

9. Hoffmann D, Hoffmann I. The changing cigarette, 1950-1995. J Toxicol Environ Health 1997;50:307-64.

10. Bartal M. COPD and tobacco smoke. Monaldi Arch Chest Dis 2005;63:213-25.

11. Stockley RA. Neutrophilic inflammation; “Don’t you go to pieces on me!”. Eur Respir J 2006;28:257-8.

12. Rydell-Törmänen K, Uller L, Erjefalt JS. Direct evidence of secondary necrosis of neutrophils during intense lung inflammation. Eur Respir J 2006;28:268-74.

13. Willemse BWM, Ten Hacken NHT, Rutgers B, Lesman-Leegte IGAT, Postma DS, Timens W. Effect of 1-year smoking cessation on airway inflammation in COPD and asymptomatic smokers. Eur Respir J 2005;26:835-45.

14. Saetta M, Turato G, Maestrell P, et al. Cellular and structural bases of chronic obstructive pulmonary disease. Am J Repir Crit Care Med 2001; 163: 1304–9.

15. Jeffery P. Structural and inflammatory changes in COPD: a comparison with asthma. Thorax 1998; 53: 129–36.

16. Roth M, Arora A, Barsky S, Kleerup E, Simmons M, Tashkin D. Airway inflammation in young marijuana and tobacco smokers. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 928–37.

17. Kuschner W, D9Alessandro A, Wong H, et al. Dosedependent cigarette smoking-related inflammatory responses in healthy adults. Eur Respir J 1996; 9: 1989–94.

18. Di Stefano A, Capelli A, Lusuardi M, et al. Decreased T lymphocytes infiltration in bronchial biopsies of subjects with severe chronic obstructive pulmonary disease. Clin Exp Allergy 2001; 31: 893–902.

19.Lams B, Sousa A, Rees P, et al. Immunopathology of the small-airway submucosa in smokers with and without chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: 1518–23.

20. Seymour BW, Schelegle ES, Pinkerton KE, et al. Secondhand smoke increases bronchial hyperreactivity and eosinophilia in a murine model of allergic aspergillosis. Clin Dev Immunol 2003; 10: 35–42.

21. Seymour BW, Pinkerton KE, Friebertshauser KE, Coffman RL, Gershwin LJ. Second-hand smoke is an adjuvant for T helper-2 responses in a murine model of allergy. J Immunol 1997; 159: 6169–75.

22. Chalmers G, MacLeod K, Thomson L, Little S, McSharry C, Thomson N. Smoking and airway inflammation in patients with mild asthma. Chest 2001; 120: 1917–22.

23. McKay A, Komai-Koma M, MacLeod K, et al. Interleukin-18 levels in induced sputum are reduced in asthmatic and normal smokers. Clin Exp Allergy 2004; 34: 904–10.

24. Verleden G, Dupont L, Verpeut A, Demedts M. The effect of cigarette smoke on exhaled nitric oxide in mild steroid-naive asthmatics. Chest 1999; 116: 59–64.

25. MacNee W, Rahman I. Oxidants and antioxidants as therapeutic targets in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: 58–65.

26. Caramori G, Papi A. Oxidants and asthma. Thorax 2004; 59: 170–173.

27. Kwong K, Wu Z-X, Kashon M, et al. Chronic smoking enhances tachykinin synthesis and airway responsiveness in guinea pigs. Am J Respir Cell Mol Biol 2001; 25: 299–305.

28. Carroll N, Perry S, Karkhanis A, et al. The airway longitudinal elastic fiber network and mucosal folding in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 244–8.

29. Jarvis D, Chinn S, Lucynska C, Burney P. The association of smoking with sensitization to common environmental allergens: results from the European Community Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: 934–40.

30. DiFranza JR, Aligne CA, Weitzman M. Prenatal and postnatal environmental tobacco exposure and children’s health. Pediatrics 2004; 113:1007–15.

31. Macaubas C, Klerk NH, Holt BJ, et al. Association between antenatal cytokine production and the development of atopy and asthma at age 6 years. Lancet 2003; 362:1192–7.

32. Topp R, Thefeld W, Wichmann HE, Heinrich J. The effect of environmental tobacco smoke exposure on allergic sensitization and allergic rhinitis in adults. Indoor Air 2005 Aug;15(4):222-7.