alerjik hastalıklar

ÜRTİKER ve ANJİOÖDEM

Ürtiker; kaşıntılı, ödemli, kızarık, yuvarlak veya oval şekilli yüzeyden kabarık deri lezyonlarıyla karakterize hastalık durumlarıdır. Lezyonların orta kısımları soluktur. Boyutları birkaç milimetreden santimetreye kadar değişir. Dakikalar veya günler içinde lezyonlar kaybolur. Anjioödemde gode bırakmayan, eritemsiz, keskin sınırlı olmayan ödematöz lezyonlar vardır. Anjioödemde yanma, basınç ya da ağrı hissi vardır.  Anjioödem diğer ödemli lezyonlardan dudak, dil, göz çevresi, el ayak ve genital bölgeleri tutmasıyla ayırt edilir. Altı hafta içinde tekrar eden, kısa sürede sonlanan lezyonlar akut olarak tanımlanır. Lezyon altı haftadan daha uzun sürüyorsa, kronik olarak tanımlanır.

Epidemiyoloji 

Ürtiker/anjioödem her iki cinsi ve tüm ırkları etkiler. Bir insanda yaşam boyu herhangi bir zamanda görülme riski % 15-25 arasında değişir. Akut ürtiker genç erişkin ve çocuklarda daha sıktır. Kronik ürtikerse daha çok erişkinlerde ve kadınlarda görülür (hastaların % 75’ i kadındır.)

Patobiyoloji

Ürtiker /anjioödemdeki primer etkin hücre mast hücresidir. Mast hücreleri tüm vücutta özellikle subkütan dokuda bulunmaktadır. Mast hücre aktivasyonundan sonra (10 dakikadan daha az) histamin, LT-C4, PG-D2 salınır. Bu mediyatörler vazodilatasyona, plazmanın postkapiller venüllerden subkütan ve intradermal alana sızmasına ve kaşıntıya neden olur. Buna ek olarak TNF-α , IL-4, IL-5 gibi sitokinlerin salınımı daha geç (4-8 saat) olur. Bu sitokinler inflamasyonun infiltrasyonuna ve lezyonların daha uzun sürmesine neden olmaktadır. Anjioödem benzer şekilde sıvı ekstravazasyonu ile gelişir. Ancak sıvı cilt yüzeyiyle sınırlı kalmaz dermal ve subdermal bölgelere de ulaşır.

Akut ürtiker lezyonları tipik olarak genişlemiş dermal papillaların eşlik ettiği subkutan ödem, şişmiş kollajenler ve nadir inflamatuar hücrelerden oluşmaktadır. Akut ürtiker/anjioödem ilaç ve besinlere sekonder gelişen hipersensitivite reaksiyonlarıyla oluşabilir. Viral alerjenlerle oluşan inflamasyon da ürtiker/anjioödem nedeni olabilir. Ürtiker/anjioödem lezyonlarına en sık neden olan ilaçlar; penisilin, sülfonamid, kas gevşeticiler, diüretikler, nsaid’ lerdir. Bazı ilaçlar hapten gibi davranarak alerjik yanıt oluşturabilir. Besinler içinde en belirgin alerjenler; süt, yumurta, yer fıstığı, ağaç fıstıkları, balık ve kabuklu deniz hayvanlarıdır. Ayrıca diğer besinlerle de sensitizasyon gelişebilir. IgE ile çapraz bağlı alerjenler, IgE için yüksek sensitivite gösteren reseptörlere  (FcεRI)  bağlanır ve mast hücre aktivasyonu gerçekleşir. Bazı ilaçlar (opoidler, vankomisin, NSAİD) ve radyokontrast boyalar, mast hücrelerini IgE bağımsız (yalancı alerjik) uyarabilir. Bakteriyle kontamine olmuş balıkların yenmesi sonucu histamine bağlı toksik reaksiyon gelişebilir (scombroid besin alerjisi); bu toksik reaksiyonlar da ürtikere sebep olabilir.

Kronik ürtikerdeki lezyonlar da akut ürtiker lezyonlarına benzerlik gösterir. Ödeme ek olarak CD4+ T lenfosit, CD8+ T lenfosit, eozinofil, bazofil ve nötrofillerden zengin perivasküler inflamasyon vardır. Küçük bir hasta grubunda ürtikeryal vaskülit görülür. Bunda lezyonlar vasküler harabiyetle karakterizedir. Nötrofiller ve sindirilmiş hücre artıkları da vardır.
Kronik ürtiker/anjioödemin sık görülen iki grubunu otoimmün ürtiker ve idiyopatik ürtiker oluşturur. Bu iki grup tüm vakaların yaklaşık %40’ ını oluşturur. Otoimmün ürtikerli gruptaki hastalarda semptomlar spesifik bir tetikleyici ya da alerjen maruziyeti olmadan da gelişir. Otoimmün ürtikerlerde, yüksek sensitivitedeki IgE reseptörleri (FCεRI) ile çapraz yapan IgG antikorları vardır. İdiyopatik ürtikerli hastalarda spesifik tetikleyici, alerjen ve eşlik eden hastalık olmadan da semptomlar görülmektedir.

Kronik ürtikerli hastaların %20’ sinde mast hücreleri bilinmeyen fiziksel uyarıyla aktive olur. En sık görülen fiziksel ürtiker nedeni dermografizmdir. Dermografizm deriye küçük bir kalem darbesiyle ya da tırnakla bastırmakla yazı yazılabilmesidir. Kolinerjik ürtiker de diğer bir fiziksel ürtiker tipidir. Bunda mast hücrelerinin aktivasyonu; ısı, egzersiz gibi kolinerjik sistemi uyarabilen faktörlerle gerçekleşir. Soğuk, güneş ışınları, basınç, vibrasyon, su da ürtikere neden olabilir. Kryogloblünemide nadiren soğuğa bağlı ürtiker görülür.
Hastaların %5 kadarında kronik ürtiker/anjioödem şikâyetleri; yiyecekler (besin, ilaçlar), temas edilen maddeler (sabun, deterjan, kozmetikler, besin ilaveleri), eşlik eden enfeksiyonlar, hormonal değişikliler ve sistemik hastalıklar nedeniyle oluşabilir. Bir besinin kronik ürtikere neden olması için düzenli olarak tüketilmesi gerekir. Buğday sık karşılaşılan tetikleyici faktörlerden biridir. Strongyloidiasis, filariasis gibi çok hücreli parazitler güçlü IgE yanıtına neden olur ve endemik bölgelerde kronik ürtikerin önemli sebeplerinden biridir. Bazı hastalarda mensturasyon dönemlerinde ürtiker şikâyetlerinin alevlendiği belirtilmiştir. Bu hastaların bir kısmında yapılan progesteron deri testinde hipersensitivite saptanmıştır. Yine uterin kramplar nedeniyle, NSAİD kullanan bazı hastalarda hipersensitivite reaksiyonu gelişir. Kronik ürtiker ve anjioödem aynı zamanda romatolojik, otoimmün (Hashimoto tiroiditi gibi) ve neoplastik durumlarla ilişkili olabilir.

KLİNİK DURUMLAR

Hastalar genellikle yerini tam olarak belirleyemedikleri kaşıntıları olduğunu söylerler. Sonrasında tipik ürtiker lezyonları belirir. Kaşıntı hissi, hafif bir rahatsızlıktan kişinin kendi cildinde abrazyon oluşturmasına kadar değişkendir. Ürtiker grupları kısa sürede belirir, sonra kaybolurlar. Gün içinde lezyonlar tekrarlayabilir. Kolinerjik ürtikerli hastaların kolay ayırt edilebilen klinik özellikleri vardır. Bu hastalarda yaygın eritem ve yüzeyden kabarık birkaç milimetre büyüklüğünde soluk, monomorfik ürtikeryal lezyonları mevcuttur. Hafif bir zorlanma hastada terlemeye neden olur. Kaşıntı genelde şiddetlidir ve semptomlar genelde deri ile sınırlıdır. Kronik ürtikerli hastalarda tanımlandığı üzere hastalarda dramatik olarak uykusuzluk, yorgunluk, emosyonel rahatsızlık saptanmıştır. Anjioödem gelişimi bir kabarıklığın kenarından ya da bağımsız herhangi bir bölgeden gelişebilir. Semptomlar hafif bir rahatsızlıktan ciddi basınç hissine ve ağır nefes darlığına kadar değişken olabilir.

Tanı

İlk ürtiker ve anjioödem atağı, ortada tanımlanabilen bir tetikleyici olmadan da gerçekleşebilir. Eğer lezyonlar bir besin ve ilacı aldıktan 5-30 dakika sonra gelişirse hasta genellikle aldığı besin ve ürtikeri ilişkilendirebilir. Doktorun öncelikle dikkatli bir hikâye alması, alınan gıdalara ve eşlik eden rahatsızlıklara dikkat etmesi gerekir. Gereksiz ilaçlardan ve neden olan gıdalardan sakınmak gerekir. Eğer yeni başlanan bir ilaç sonrası lezyonlar ortaya çıkmışsa ilacın yapı olarak farklı bir formuna geçilmelidir. Genellikle etyolojik ajan saptanamaz, lezyonlar sonra tartışılacağı gibi semptomatik olarak tedavi edilir. Günler, haftalar içinde lezyonlar kendiliğinden geçer.

Ayırıcı tanı

Kronik ürtiker ve anjioödemin ayrıcı tanısı daha önce tartışıldığı gibi idiopatik, otoimmün, fiziksel, besin ilişkili ve sistemik hastalıklara bağlı ürtiker olmak üzere çeşitli alt gruplardan oluşur. Kronik ürtiker ve anjioödemle karışabilecek diğer durumlarsa dermografizm (yaygın kaşıntıyla birlikte), flushing rahatsızlıkları, ürtikeryal vaskülit, ürtikerya pigmentoza, sistemik mastositoz, eksersizle tetiklenen anafilâksi, egzersizle tetiklenen besin ilişkili anafilâksi, idiopatik anafilâksi, herediter anjioödem, kazanılmış anjioödem, ACE ilişkili anjioödemden oluşur.

Yaklaşık olarak hastaların %95’ inin lezyonları ağızdan alınan maddelerle ve eşlik eden hastalıklarla ilişkili değildir. Ancak bazı hastaların (bazen doktorlar da hastalar gibi düşünür) bu durumu kabul etmesi  zordur. Bu da gereksiz pahalı, invaziv ve geniş kapsamlı tetkiklerin yapılmasına neden olur. Altta yatan nedeni bulmanın en iyi yolu hastanın hikayesinin detaylı alınması ve fizik muayenedir. Ayırıcı tanıya fiziksel tetikleyicileri eleyerek devam etmek uygundur. Bu testlerde deriye buz, vibrasyon, ısı, basınç, UV ışın, su uygulanır ve deriye sert bir darbeyle zarar verilir. Edinilmiş soğuk ürtikerini, ailesel soğuk otoinflamatuvar sendromdan ayırt etmek gerekir. Bu sendrom soğukla tetiklenen papüller rash ile karakterizedir ve artık bu hastalık herediter periyodik ateş sendromları arasında sınıflandırılmaktadır. Güneş ürtikerini, diğer tip güneş ışığı hassasiyetlerinden, metabolik anormalliklerden (eritrojenik porfiri) ve ilaçlara bağlı fotosensitiviteden ayırt etmek gerekir.

Besin ve ilaçlar kronik ürtikerin nadir nedenlerinden olsalar da hastaları buna inandırmak oldukça güçtür. Akut ürtikerin değerlendirilmesinde, hastanın aldığı tüm gıda katkı maddelerine ve ilaçlara ara verilmelidir. Hastanın mutlaka alması gereken ilaç varsa, yapı olarak alerji oluşturmayan bir forma geçilmelidir. Daha sonrasında hasta olası alerjen besinleri tanımlamak için bir besin günlüğü tutmalıdır. Bazı alerjistler olası alerjen besinleri tespit etmek için deri testleri kullanırlar. Uyumlu hastalarda kuzu eti ve pirinçten kısıtlayıcı diyet uygulanabilir. Ürtikeri baskılamak için kullanılan antihistaminiklere ve diğer ilaçlara ara verilmelidir. Ürtiker geçtikten sonra kısıtlanan gıdalara kontrollü bir şekilde yeniden başlanmalıdır. Böylece hastaya sağlıklı bir diyet hazırlanabilir.

Sinüs enfeksiyonları, dental apse, Helicobacter pylori gastriti, kolesistit, onikomikoz, tinea pedis ürtikerle ilişkili kronik enfeksiyonlardır. Bu hastalıkların ürtikerle ilişkileri tam olarak bilinmese de bu hastalıkların tedavisinden sonra ürtikeri geçen vakalar bildirilmiştir. Bu hastalarda muhtemelen kronik enfeksiyonun tedavisiyle, kronik ürtikerin kendiliğinden gerilemesi aynı zamana denk gelmektedir (en azından birkaç vakada).

Tipik ürtikerli bir hastanın laboratuvar tetkikleri hemogram, metabolik panel, karaciğer enzimleri ve idrar analizinden oluşmalıdır. İleri laboratuvar tetkikleri için uzmanlar arasında tam bir görüş birliği yoktur. Hipotiroidi ve antitiroid antikorların varlığını değerlendirmek gerekir. Besinlere karşı ani hipersensitivite gelişim öyküsü olan bir hastada deri testleri uygulanabilir. Bazı uzmanlar görüntüleme testlerine gerek duymazlar. İn vitro testlerden anti-FcεRI otoantikor tespiti uygulanabilir ve uzmanlarca tercih edilen bir testtir. Anti-FcεRI pozitif olması ürtikerin besinlerle ya da hastalıklarla ilişkili olmadığını dahili bir süreçle geliştiğini gösterir. Aynı zamanda bu bulgular, uzmanı immünomodülatuvar terapiye yönlendirir. Bunun dışında diğer testler, hikâye ve fizik muayenede pozitif bir bulgu varsa uygulanmalıdır.

Her vakada rutin olarak uygulanmasa da cilt biyopsisi faydalı olabilir. Biyopsi özellikle lezyonların ağrılı, 24 saatten uzun sürdüğü ve deride iz bıraktığı, ürtikeryal vaskülit düşünülen durumlarda uygulanmalıdır. Mikroskobik incelemede damar harabiyetinin, fibrinoid nekrozun, immün kompleks depolanmasının varlığı akla ürtikeryal vaskülitin spesifik nedenlerini (SLE gibi) getirmelidir. Bu hastalarda hızlıca agresif tedaviye başlanmalıdır.

Primer mast hücre hastalıkları nadiren kronik ürtikere neden olur. Sistemik mastositoz kemik iliğinde, deride ve diğer organlarda atipik mast hücre sayısının artışıyla karakterize, nadir görülen bir hastalıktır. Serum triptaz (mast hücreleri için spesifik enzim) seviyesi genellikle artmıştır. Bu hastalık karşımıza genellikle flushing epizodları, ürtikerya pigmentoza, belirgin GİS semptomları, nöropsikiyatrik semptomlar ve tekrarlayan anaflaksi ile gelir. Ürtikerya pigmentoza ürtiker ve anjioödemle karışmayan, kolaylıkla ayırt edilebilen pigmentli cilt lezyonlarıdır.
Herediter anjioödem, edinilmiş anjioödem, ACE inhibitörleriyle ilişkili anjioödem başka bir bölümde daha sonra tartışılacaktır. Kısaca bu sendromlar ürtikerin eşlik etmediği epizodik kabarıklıklardan oluşur. Tanı hikâye, fizik muayene ve laboratuvar tetkikleriyle konur.
 

Tedavi

Akut ürtiker genelde kendini sınırlar ve H1 tip antihistaminklere iyi yanıt verir. Antihistaminikler; histamin salınmadan, reseptörüne bağlanmadan profilaktik olarak verilirlerse daha etkili olurlar. Hastalar difenhidramin (25-50 mg 6 saatte bir),   hidroksizin (25-50 mg 6 saatte bir) ile sedasyon tarifler. Setirizin (10 mg yatmadan önce), fexofenadin (180 mg her gün), loratadin (10 mg her gün) gibi ikinci jenerasyon antihistaminikler genelde daha iyi tolere edilir ve etkilidirler. Standart dozun 2-3 katı bazen gerekli olabilir. Bazen şiddetli semptomları olan hastalarda kısa süreli kortikosteroid kullanımı gerekir. Epinefrin (0,3 ml 1/1000, IM ) uygulanması anjioödem ve ürtiker semptomlarını hızlıca geriletir. Hayatı tehdit eden anjioödem veya anaflaksi atağı geçiren hastalar epinefrine kolay erişme, kullanma, uygulama yöntemleri ve epinefrinin etki süresi hakkında bilgilendirilmelidir. β blokerler ürtikeri agreve eder ve epinefrine zıt yönde etki ederler. NSAID’ ler ve kodein IgE bağımsız mast hücre aktivasyonuna neden olabilir. Bu ilaçlar klinik olarak güvenilirlik sağlanmadan kullanılmamıdır.

H1 antihistaminikler kronik ürtiker ve anjioödem tedavisinde esas kullanılan ilaçtır. Bazı H1 antihistaminikler ürtiker alt tiplerinde tercih edilirler. Hidroksizin, kolinerjik ürtikerde, siproheptadin (2-4 mg 6 saatte bir) soğuk bağımlı ürtikerde tercih edilir. H1 antihistaminiklerin birden fazla veya değiştirilerek kullanımı önerilmektedir. Bu ilaçların FDA tarafından denenmiş yüksek dozlarda kullanımı da bir seçenek oluşturur.

Ciltteki histamin reseptörlerinin %15-20 kadarı H2 alt tipinde olduğu için ranitidin (150 mg günde 2 kez), famotidin (20 mg günde 2 kez) gibi H2 reseptör blokörlerinin kullanımı klinik yarar sağlar. Bir trisiklik antidepresan (TAD) olan doksepinin (10-100 mg gece yatmadan) H1 ve H2 reseptörlerine bağlanır. Potent antihistaminik etkinliği vardır. H1 reseptörlerine difenhidraminden 800 kat daha fazla affinitesi vardır. H2 reseptörlerine affinitesi ise simetidinden 6 kat fazladır. Ancak doksepinin kullanımı belirgin sedasyon yaptığı için kısıtlıdır.
Sıklıkla maksimal ve supramaksimal dozda antihistaminik kullanımına rağmen semptomlar devam edebilir. Bu durum mast hücrelerinden vazoaktif maddeler ve kaşıntıya neden olan maddeler salındığı için şaşırtıcı değildir. Montelukast (10 mg hergün), zafirlukast (20 mg 2 günde bir) gibi antilökotrien ilaçların kullanımı tedaviyi pozitif yönde etkileyebilir. Özellikle semptomları ağır olan hastalarda sistemik kortikosteroid kullanımı (prednizon 10-60 mg hergün) yararlıdır. Ancak steroidlerin kronik kullanımında görülen yan etkiler nedeniyle kullanımları sınırlıdır.

Tedavisi güç, inatçı semptomları olan hastalar, farklı ilaç çeşitleriyle tedavi edilir. Bu ilaçlardan bazılarının mast hücrelerinden mediyatör salınımını (adrenerjik ajanlar, kalsiyum kanal blokerleri) engelledikleri düşünülür. Diğer kullanılan ilaçlar arasında anti-inflamatuvar (hidroksiklorokin, sülfosalazin, dapson, kolşisin), immünomodülatör (siklosporin, takrolimus, mikofenolat), antimetabolik (azotioprin, siklofosfamid, metotreksat) ilaçlar bulunur. Refrakter otoimmün kronik ürtikerde kullanılan diğer tedavi yöntemleri IVIG ve plazmaferezdir. Son dönemlerde bir anti-IgE monoklonal antikor olan omalizumab da kullanılmakta iyi sonuçlar vermektedir. 

Kanıta Dayalı Tedavi

Çoklu randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda kronik ürtiker ve anjioödemde sedatif ve nonsedatif antihistaminiklerin etkili olduğu gösterilmiştir. Eğer sedatif antihistaminik kullanımı zorunlu ise doksepinin, difenhidraminden daha yararlı olduğu gösterilmiştir ancak belirgin sedasyona neden olabileceği için doz ayarlaması dikkatli yapılmalıdır. Predizon dirençli hastaların tedavisinde dayanak noktasıdır, ancak resmi çalışmalar yoktur. Siklosporinin (4mg/kg/gün) randomize, plasebo kontrollü yapılan bir çalışmada, 30 otoimmün ürtikerli hastada etkin olduğu gösterilmiştir. LTC4 reseptör antagonistlerinin (montelukast, zafirlukast) antihistaminiklerle, sülfosalazin, hidroksiklorokin, dapson, kolşisin, metotreksat, azotioprin ve IVIG’ le yapılan tedaviye eklenmelerinin belirgin bir yararı yoktur.

Önleme

Kronik ürtikerli hastaların tedavisinde ek ilaç başlamak, hastaların tedavileri uzun süreli yorucu olduğu için hastaları ilaç kullanımı konusunda cesaretlendirir, hem de en az yan etkiyle semptomatik kontrol sağlanmış olur. Fiziksel ürtikerli birçok hasta tetikleyici faktörlerden uzak durmayı öğrenir. Sistemik hastalığı olan bazı hastalarda, altta yatan hastalığın tedavisiyle semptomlarda gerileme sağlanır. Bunun en güzel örneklerinden biri tiroid hastalığının tedavisiyle kronik ürtikerin de gerilemesidir. Bazı hastalarda spesifik semptomları artıran faktörler tanımlanmıştır. Bu faktörler arasında stres, anksiyete, hormonal değişiklikler, aspirin ve diğer NSAİD’ ler, kutanöz vazodilatasyon (örneğin: alkol, sıcak banyo ya da duş, sıcak su yatakları) bulunmaktadır. Psikolojik stresin semptomları tetiklediği ve artırdığı rapor edilmiştir. Bunu da kutanöz nöropeptid salınımının artışı ve mast hücre degranülasyonu için eşik değerin düşmesi ile açıklayabiliriz.

Prognoz

Kronik ürtikerli ve anjiödemli hastaların prognozu çok iyidir. Hastaların % 50’sinde 12 ay içinde spontan iyileşme görülür. Ek olarak 5 yıl içinde %20 hastada daha iyileşme olur. Fakat özellikle fiziksel ve otoimmün ürtikeri olan %10-20 hastada semptomlar 20 yıla kadar uzayabilir. Aylar ya da yıllar süren kronik ürtiker epizodu olan, ancak sonrasında iyileşen bir hastada, hayatın ilerleyen dönemlerinde ürtiker şikâyetlerinde tekrarlama olabilir.

Gelişen Yöntemler

Ürtiker ve anjioödem için şu an uygulanan rejim birden çok anti-histaminik ve mast hücre kaynaklı mediyatörlerin etkisini önleyen ajanların birlikte kullanımıdır. Yakın gelecekte hastalar anti-inflamatuvar ve immün modülatör ajanlarla daha hızlı tedavi edilecektir. Astım ve rinit için üretilen 5-Lipooksijenaz inhibitörleri, PG-D reseptör antagonistleri, potent non-sedatif antihistaminiklerin de kronik ürtikerde etkili olması beklenmektedir. Mast hücre degranulasyonunu azaltan fosfodiesteraz-4 inhibitörü, SYK-kinaz inhibitörü gibi maddeler de tedavide rol alabilir.

Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ