alerjik hastalıklar

TRANSPLANT İMMÜNOLOJİSİ

TANIM

Klinik olarak transplantasyon; organların ve Langerhans hücre adacıklarının naklini ifade eder. Transplant immünoloji hakkındaki bilgilerimiz, rejeksiyonu önlemek üzere host-versus-graft (HVG) immün yanıtının üstesinden gelmek için gereklidir. Ancak; burada, hemopoetik hücre transplantasyonunda (HCT) olduğu gibi sadece HVG reaksiyonu değil aynı zaman da graft-versus-host (GVH) reaksiyonu da dikkate alınmalıdır. Çünkü, nakil için hazırlanmış olan kemik iliği ve periferik kan kök hücreleri (mPBSCs) matür T hücreleri içerir, uygulama sonrasında immün baskılı olan alıcı için GVH riski vardır. Kornea, böbrek, karaciğer, kalp, akciğer, incebarsak, pankreas, hatta el, kol ve yüz nakli yapılabilmektedir. Gelecekte bu listeye hepatosit, myoblast, kök hücre kaynaklı diğer hücre tipleri de eklenebilir. Aynı tür üyeleri içinde yapılan transplant “allotransplant”, farklı türler arasında yapılan “ksenograft” olarak adlandırılır. Ksenograft nakiller; gelecekte allogenik organ nakillerinin yetersiz kaldığı durumlar için bir çözüm olarak düşünülmektedir.

Transplantosyanda Antijenler

Greft rejeksiyonunda önemli olan antijenler aşağıda incelenmiştir.

MajorHistokompatibilite (MHC) Antijenleri

MHC (HLA), tüm allogreftler için güçlü bir engeldir. MHC’ nin benzersiz büyük orandaki polimorfizminden dolayı, tam olarak MHC uyumlu vericilerin bulunması insan gibi türler için neredeyse imkânsızdır. Allogenik MHC moleküllerinin güçlü immünojenitesi, timusta T hücrelerinin seçilme şeklini açıklar. Timositler gelişimleri sırasında, timik stromal hücrelerde kendilerine sunulan self-MHC/peptid kompleksini zayıf olarak tanıyamadıkça yaşamlarını sürdüremezler ve bu klon silinir. Bu süreçde timositlerin self-MHC/peptid komplekslerini zayıf olarak tanıması istenir; bunu beceren timositlerin yaşamasına izin verilir ve bu duruma “pozitif seleksiyon” denilir. Bunun yanında self-MHC/ peptid kompleksi için yüksek afiniteli reseptörler taşıyan timositler de yok edilir; bu durum “negatif seleksiyon” olarak adlandırılmaktadır. Bununla birlikte, çok güçlü otoreaktif T hücreleri nadiren periferik T hücre havuzuna katılırlar. Allogenik antijenler negatif seleksiyon sürecinin bir parçası değildir. Bu iki seleksiyon basamağının net sonucu olan T lenfosit repertuvarı, yabancı allogenik MHC moleküllerine güçlü reaksiyon gösterir ve hemapoetik hücre ve organ naklinde bariyer görevi görür. Organ naklinde rejeksiyonu önlemek için, uzun süre güçlü immünsupresif ajanlarla tedavi uygulanmış,  bazı durumlarda uygun organlarla iyi sonuçlar elde edilmiştir. Akrabalık olmayan kadavradan organ naklinde de, alıcı ile verici arasında uyum yüksek olduğunda, HLA uyumunun yararı, uzamış greft iskemisine bağlı dezavantajlardan daha önemli olmaktadır. Hemapoetik hücre nakli için, HLA uyumsuzluğu yüksek olduğunda, GVH reaksiyonu ve kemik iliği yetmezliği riski daha fazladır ki bu tip nakillerden genellikle kaçınılır. Bu vesile ile yeterli uyumu olan akraba donörler yerine milyonlarca gönüllü vericinin bulunduğu bankalarda arama yapılmalıdır.

Minör Hücre Uyum  Antijenleri

MHC antijenleri, allogreft için sadece immünolojik bariyer değildir. Minör hücre uyum antijenleri MHC molekülleriyle sunulan polimorfik peptidlerden kaynaklanan peptidlerdir. Hatta genetik olarak HLA uyumlu kardeşler farklı minör hücre uyum antijenlerine sahiptir. İmmünsupresif tedavi kullanılmamış ise bu durum greft rejeksiyonunu başlatmak için yeterlidir. HCT sırasında GVH reaksiyonu sıklığı (%30-50), farmakolojik immüno proflaksi kullanılsa bile, HLA uyumlu kardeşler arasında transplantasyonu güçleştirir.

Diğer  Antijenler

Transplantasyonla ilişkili başkaca antijenler de vardır. Major kan grubu antijenleri (ABO), kan grubu uyumu olmayan nakillerde görülen, hiperakut rejeksiyonlarda hedef olabilir. Greft damarlarının endoteliyal yüzeyindeki kan grubu antijenlerinin, alıcının doğal antikorları (spesifik bir antijene duyarlılık olmamasına rağmen mevcut olan antikorlar) tarafından tanınması, kompleman ve koagülasyon kaskadını aktive eder, sonuçta greftte hızla tromboz ve iskemi gelişir. Benzer sonuçlar, gebelik, kan transfüzyonu veya önceki nakil uygulamalarından kaynaklanan duyarlanma nedeniyle anti donör HLA antikorları mevcut kişilere transplantasyon yapıldığında da görülebilir. Bu nedenle son zamanlara kadar anti donör karşılaştırması pozitif olan durumlarda başarılı transplantasyon yapılamamıştır. Bununla birlikte son zamanlarda, ABO uyumu olmadan böbrek ve kalp (sadece neonatal dönemde) nakillerinde ve yüksek düzeyde önce ki duyarlanması mevcut kişilere böbrek nakillerinde dikkate değer bir başarı elde edilmiştir. Bu başarı, böbrek naklinde, İV immünglobülin uygulaması ile sağlanan anti-idiyotip antikor aracılı olarak alıcıdaki antikorların yok edilmesi bazen de B hücrelerinin yok edilmesi ile sağlanmıştır. ABO uyumsuz neonatal kalp naklindeki başarının nedeni, kan grubu antikorları alıcıda yüksek düzeye ulaşmadan transplantasyonun yapılmasıdır. B hücreleri nakil sırasında, donör kan grubu antijenlerine toleransı sağlar gibi gözükmektedir. Kan grubu antijenlerinin tanınması HCT’ da anlamlı olabilir, ABO kan grubu antijenlerinin, her iki durumda da kroslama yapılmalıdır. Bu durum, uyumsuzluk var ise GVH reaksiyonu ile, alıcı eritrositlerinde hemolize neden olabilir. Fakat bu komplikasyon, infüzyondan önce hücresel ürünlerin yıkanması ile önlenebilir. Uyumsuzluk HVG yönünde, pür kırmızı kan hücresi aplazisi ile sonuçlanan donörün eritropoetik hücrelerinin yıkımı gibi daha kalıcı problemlere neden olabilir. Bununla birlikte anti donör isohemaglütininler dolaşımdan temizlenmiş ve donör eritropoezi başarılı bir şekilde düzenlenmiştir.

A ve B kan grubu antijenleri; farklı bireylerde spesifik glikosilatin enziminin varlığı veya yokluğu sonucudur. Aynı şekilde, ksenotransplantasyon da antijenik spesifikliğin önemi, galaktozil transferaz ile üretilen karbonhidrat epitop olan Galccl-3Galal-4GlcNAc (aGal)’ dir. İnsanlar ve bazı maymunlarda fonksiyonel αGal transferaz eksiktir ve yüksek düzeyde aGal epitoplarına karşı doğal antikor üretirler. Ksenogreft kaynağı olan hayvanlar (örneğin domuz) vasküler endotelyumlarında yüksek düzeyde αGal üretirler, domuzlarda vaskülarize organ transplantasyonu inaktif kompleman veya antikor emilimi olmaksizin hiperakut rejeksiyonla sonuçlanır. aGal yoksun domuzlarla ilgili son gelişmeler önemli bir kilometre taşıdır. İlk çalışmalarda domuzdan primatlara transplantasyonda cesaretlendirici sonuçlar elde edilmiştir.

Transplant reaksiyonunun başka bir çeşidinde yabancı olarak tanıma antijenin varlığından kaynaklanmaz, kendi MHC molekülünün yokluğundan kaynaklanır. Potansiyel hedef hücreleri NK hücrelerinin öldürüp öldürmeyeceklerini belirleyen aktivatör ve inhibitör yüzey reseptörlerini NK hücreleri eksprese eder. Spesifik allel gruplarını tanıyan inhibitör reseptörler için ligand MHC I molekülleridir. Kendi MHC inhibitör ligandları olmaksızın NK hücreleri allogenik hedefleri yok edebilir. Tam olmayan baskılanmış T hücre yanıtı ile fraksiyonları yok edildiğinde veya donör kemik iliği hücreleri aşırı sayıda olmadığında bu durumun hayvan modellerinde hızlı kemik iliği rejeksiyonu ile sonuçlandığı gösterilmiştir. Ancak; bu durum HCT’ da klinik olarak gösterilmemiştir. Allogreft organ transplantasyon rejeksiyonunda NK hücrelerinin rolü olması olasılığı tartışmalı bir konudur. NK hücreleri ksenotransplantasyonda önemli olabilir; çünkü akut vasküler rejeksiyonda ksenogreft organ infiltratlarında erken dönemde görülürler. NK hücrelerinin ksenogenik kemik iliği rejeksiyonunda önemli rol oynadığı açıktır, bu konuyla ilgili bir yaklaşım toleransa neden olacak şeklindedir.

Rejeksiyon ve Greft Versus Host Reaksiyonun Mekanizması

Hücresel Mediyatörler


Rejeksiyon mekanizmasında bir çok faklı hücre olay içine girmektedir. Ancak; esasen, T hücre yardımı olmadan antikorla indüklenen rejeksiyon türü hariç, çoğu rejeksiyon türünde T hücreleri anahtar oyuncudur. Hiperakut ve akut vasküler rejeksiyon olarak tanımlanan bu durumlar presensitizasyondan dolayı mevcut veya daha önceden oluşmuş doğal antikorlarla indüklenebilir. NK hücrelerinin ise rolü halen tartışmalıdır.

Direk ve Dolaylı Allo-tanıma

T hücre yanıtları allo-antijenleri sunan APC’ ler tarafından uyarılır. Allo-antijen tanımanın direk ve dolaylı olarak tanımlanan 2 türü vardır. Direk allogenik tanıma “donörün APC’ lerindeki antijenlerin tanınması” olarak tariflenir. Allo-reaktivite T hücrelerinin olağan dışı düzeyde olması sonucunda allogenik MHC direk tanınır. Dolaylı tanıma; “alıcının APC’ lerindeki MHC moleküllerince sunulmuş olan donör antijenlerin tanınmasıdır”. Dolaylı yanıt normal T hücre yanıtlarına çok benzerdir. Profesyonel APC’ ler, antijeni T hücrelerine sunar ki bu T hücreleri naive repertuvarda düşük sayıdadır. Organ naklinde direk allo-reaktivite, APC’ ler halen nakledilen organda mevcut iken, transplant sonrası erken dönemde önemlidir. Bu hücrelerin çoğu lenfoid dokuya göç eder ve allo yanıtı başlatır. Bununla birlikte, donör greftinde gelen APC’ ler yenilenebilir değildir, greftin endotelial hücreleri veya diğer hücreleri üzerindeki donör antijenlerinin tanınması direk yanıt ile sürdürülmezse bu durum önemini kaybeder. Diğer taraftan indirek yanıt, sürekli olarak yenilenmiş alıcının APC havuzu tarafından yenilenebilir. İndirek yanıt, antikor yanıtı başlamasında önemlidir.

Rejeksiyonun Efektör Mekanizmaları

T hücreleri, greft rejeksiyonunu çeşitli mekanizmalar ile ilerletirler. Bunlardan biri olan antikor bağımlı yöntem, aynı allo-antijenin diğer özgüllüklerini tanıyan B hücrelerinin immünglobülin sınıf değişimini ve farklılaşmayı sağlayan CD4+ yardımcı T hücrelerince başlatılabilir. Donörün MHC kökenli peptid antijenleri (B hücrelerinin yüzey Ig reseptörleri, donörün MHC antijenlerini tanır ve bağlanır) ile kendinden olan MHC’ nin oluşturduğu komplekslerini tanıdığında T hücreleri B hücrelerine yardım eder. Transplantasyondan önce donöre karşı antikorlar mevcut değil iken daha sonra uyarıldı ise, yanıt akut humoral rejeksiyona neden olabilir. Antikorlar halen çok iyi anlaşılmamış olan bu kronik rejeksiyon sürecine yavaşça katılırlar. Bu durum için karakteristik olan lezyonlar; kalp böbrek için intimal kalınlaşma ve damar boşluğunun kaybı, akciğerde ise obliteratif bronşiolittir. Kronik rejeksiyonda gördüğümüz lezyonların immün mekanizması tam olarak anlaşılmamıştır.

Diğer bir rejeksiyon yolağı baskın olarak CD8+ T hücrelerini, fakat aynı zamanda CD4+ T hücrelerini de içeren sitotoksik T hücrelerince (CTLs) başlatılır. CTLs, hedef hücreleri çeşitli mekanizmalarla yok eder. Bu mekanizmalar; granzim/perforin aracılı yolak, Fas/Fas-ligand yolağı, tümör nekroz faktör (TNF) reseptör ailesi ve ligandlarıdır. CD8+ hücreler, yoğun olarak tüm çekirdekli hücrelerde eksprese edilen MHC I moleküllerini tanır. Bu yüzden greftin CD8+ CTLs’ lerce yıkımını tahmin etmek zor olmamaktadır. CD8+ hücreler, allo-reaktif CD4+ hücrelerle temas sonrası stimüle olmuş APC yoluyla aktive edilebilir. Bu CD4+ hücrelerin CD8+ hücrelere yardım şeklidir. Bunun yanında, CD8+ hücreler, çoğalm ve sitotoksik farklılaşma için interlökin-2 (IL-2) gibi CD4+ hücrelerden kaynaklanan sitokinlere bağımlıdırlar. Ancak bunlara rağmen; CD4+ hücre yardımından bağımsız, CD8+ hücre kaynaklı pek çok rejeksiyon örneği vardır. CD4+ hücrelerce tanınan MCH II’ ler greft dokularında MHC I’ e göre daha az oranda eksprese edilirler. Bununla birlikte interferon gama (IFN-γ) gibi inflamatuvar sitokinlerin varlığında MHC II’ in ekspresyonu greft endotelyal hücreleri ve parankimal hücreleri üzerinde arttırabilir, böylece greft yabancı olarak tanınabilir.
Direk allo tanıma ile oluşan mekanizmalara ek olarak, CD4+ ve CD8+ T hücreler indirek özgüllük ile bazı koşullar altında greft yıkımına neden olabilmektedir. Örneğin; IFN-γ gibi sitokinler bazı durumlarda rol alır; ancak yine de indirek greft yıkımı yolaklarında etkisi tam olarak anlaşılmamıştır. Hayvan modellerinde, CD8+ hücre kaynaklı deri greft rejeksiyonunun donör antijenlerinin alıcının MHC molekülleri (CD8+ hücrelerinin indirek allo tanınması şekli) üzerinde çapraz sunumuna bağlı olduğu gösterilmiştir. Bu rejeksiyon şekli, revaskülarize olmuş grefte ait antijenlerin alıcı endotelyal hücrelerinde sunulması ile açıklanabilir.

T Hücre Trafiğinin Rolü

Tüm rejeksiyon işlemlerinin grefti infiltre eden T hücre fonksiyonlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu işlemler genel olarak, naive T hücrelerinin lenfoid dokulardaki ilk aktivasyonundan sonra gelişir. Naive T hücreleri, L-selektin adezyon molekülleri ve CCR7 kemokin reseptör ekspresyonu ile lenf nodlarına göç edebilirler. Bu T hücreleri göç etmiş greft APC’ leri sayesinde aktive edildikten sonra lenf noduna girerler. Transplantasyon işlemi ve iskemi/reperfüzyon hasarlanması gibi nedenlerle gelişen greft inflamasyonu, grefte lenfosit girişini sağlayan adezyon ligandlarının ve kemokinlerin upregülasyonu ile ilişikilidir. Bununla birlikte greft iyileşmesi hafıza T hücrelerince de engellenebilir. Bu durum, hafıza T hücre yanıtı var ise akut greft hasarlanması ve inflamasyonu için rejeksiyonun gerekli olmadığını göstermiştir. Solid organlar için tartışıldığı gibi, burada daha az üstünde durulan hemapoetik hücre nakillerinde de rejeksiyon aynı mekanizmalarla gelişmektedir.

Greft Versus Host Reaksiyonu (Hastalığı) Mekanizması

GVH reaksiyonunun başlaması için öncelikle, vericinin T hücreleri alıcının allo-antijenlerini tanımalıdır. Bu reaksiyonda alıcının deri, barsak, karaciğer gibi organlarının epitelyal hücrelerine saldırı vardır. GVH reaksiyonun başlamasında CD4+ ve CD8+ hücrelerin rolü net bir şekilde gösterilmiştir ve her iki hücre alt tipi de birbirinden bağımsız olarak çalışabilmektedir. GVH reaksiyonunda alıcı APC’ leri ile verici allo-reaktif T hücrelerinin aktivasyonu; konak antijenlerine yanıt olarak sitokin üretimi ve direk sitotoksik aktivite ile efektör hücrelerin farklılaşmasına neden olur. Burada ciddi rolü olan TNF-α’ nın üretimi intestinal duvardan bakteri geçişi ile arttırılır. Yine bu bakteriler sayesinde toll-like reseptörler ile doğal immün sistemin aktivasyonunu sağlayan lipopolisakkarid üretimi de arttırılır.

Peyer plaklarında bulunan T hücreleri GVH reaksiyonunda önemli rol oynar. GVH allo yanıtında, bakterilerle aktive olan doğal immün sistem, mukozal bariyerin bozulması ve şartlı uyarılan doku hasarlanması sonucunda üretilen güçlü bir proinflamatuvar sitokinlerin rolü vardır.

GVH Reaksiyonunu Önleme Yöntemleri

Verici T hücrelerinin GVH reaksiyonundaki önemli rolünden dolayı, bu komplikasyonu önleme çalışmaları, greftteki matür T hücre sayısını azaltmak açısından tarnsplantasyon öncesi verici kemik iliğinin baskılanması şeklinde başlamıştır. Bu yaklaşım, hem hayvan modellerinde hem de klinik çalışmalarda GVH reaksiyonunu etkin olarak önlemiştir. Bununla birlikte bu yaklaşımın çeşitli dezavantajları vardır. Bu dezavantajlardan en önemlisi; Erişkin donörlerin zaten çok az timik dokusu kaldığından kemoterapi ya da radyoterapi sonrası bu kişilerde T hücre iyileşmesinin yavaş olması ve bu yüzden opurtunistik enfeksiyonlara yatkın olmalarıdır. Diğer bir dezavantaj ise, HCT esnasında görülmektedir. HCT en yaygın biçimde hematolojik malignitelerin tedavisi için yapılmaktadır. Ancak vericinin T hücre sayısında azalma, genellikle graft-versus-tümör (GVT) etkisinin kaybından dolayı başarısız bir sonuç elde etmemeize neden olabilmektedir. HCT araştırmalarında ana amaç GVH reaksiyonunu GVT etkilerinden ayırt etmektir. Bunun için yapılan çalışmlarda daha çok T hücre trafiğini kontrol etmeyi amaçlamaktadır. Böylece GVH hastalığı tümörün olduğu lenfohematopoetik dokularda sınırlandırılır. Bunu sağlamak için lenfoid ışınlama yöntemi yanında NK/T hücrelerinin sayısını arttırmak için antitimosit globülin kullanılır. Bu sayede GVH hastalığı GVT etkileri görülmeden engellenebilir.
Üçüncü dezavantaj, HCT’ da donör T hücre sayısında ki azalmanın, greft yetmezliği oranını arttırmasıdır. GVH allo-reaktivitesi ve konak T hücrelerinin veto etkisi, grefte karşı konak savunmasını yenmeye yardım eder. Bu veto hücreleri, T hücre veya NK hücreleri olabilir, CTL’ i yok eder. Hayvan deneylerinde gösterilmiş olan bu fenomenin mekanizmaları net olarak bilinmemektedir ve insandaki rolü henüz açıklanmamıştır.

Son verilerde HLA uyumsuz HCT’ da GVH görüldüğü bildirilmiştir. Bunun nedeni ise alıcının MHC I ligandlarının olmaması nedeniyle donörün NK hücre aracılı inhibitör reseptörlerinin (KIR) aktive olması ve vericinin kemik iliğini ele geçirmesidir.

Klinik olarak; GVH hastalığı komplikasyonunu en aza indirmek için, genellikle, en azından HCT’ dan 6 ay sonrasına kadar farmakolojik immün baskılayıcı proflaksi kullanılır. Ek olarak, mümkün olduğunca HLA uyumlu veya en yakın uyumlu olan donör seçilmelidir. Çünkü, HLA sınırlarının aşılması arttığında GVH reaksiyonunun şiddeti ve sıklığı da artmaktadır. Bu önlemler yine de yetersizdir ve GVH halen HCT’ un önemli bir komplikasyonudur. Bu yüzden, organ nakli ve diğer konularda deneysel çalışmalarda yeni yaklaşımların çoğu GVH’ un önlenmesi ile ilgilidir.

Allogreft  Rejeksiyonunu Önleme Yöntemleri

Non Spesifik İmmünosupresyon


Klinik organ transplantasyonunda immün supresif ilaçlar ana yardımcılardır. Bu ilaçların kullanımı, kalp, akciğer, karaciğer, pankreatik hücre naklinin klinik pratiğinde son 25 yılda ilerleme sağlamıştır. Burada kullanılan immün supresif ilaçlar, erken greft yaşam süresinde düzelme sağlamalarına rağmen, geç greft kaybını önlemede etkili olamamışlardır. Çünkü, kronik immünolojik rejeksiyon ve immün baskılayıcı ilaçların yan etkilerinin geç greft kaybından sorumlu olduğu görülmüştür. Transplantasyonla ilgili çalışmaların ana amacı immün baskılayıcı ajanların yan etkilerini azaltmak ve immün toleransı artırmaktır.

Kostimulatör Kuşatma

Son yıllarda yapılan çalışmalarla immün yanıtla ilgili bilgilerimiz artmıştır. Bu çalışmalarda araştırılan antikorlar, hücre terapilerinde hedef reseptörler olan küçük moleküller gibi çok sayıda biyolojik ajan allo-greft yaşam süresini uzatmak için kullanılmaktadır. İmmün yanıtta T hücrelerinin önemli rol almasından dolayı, T hücre kostimülasyonunun baskılanması üzerinde yoğunlaşılmıştır. Naive T hücreleri özgün T hücre reseptörleri ile antijeni tanırlar. Kostimülatör sinyaller, aktivasyon, ekspansiyon ve farklılaşma için gereklidir. Bu sinyaller, T hücre üzerindeki kostimülatuvar moleküller (CD28) ve APC üzerindeki ligandları (B7-1, B7-2) tarafından sağlanır. Bunun yanında T hücre ve APC arasındaki etkileşim (aktive T hücresinin CD154 upregülasyonu ile CD40 aktivasyonu sağlanır) APC kostimülator aktivitesini arttırır bu da diğer T hücrelerinin etkin bir şekilde aktive olmasını sağlar. T hücre üzerindeki CD154 ile B hücre üzerindeki CD40 arasındaki etkileşim Ig sınıf kayması (class switching) ile B hücrelerinin APC olarak davranmasını sağlar. Bu sürecin baskılanması (CTLA4 immünglobüni ve anti-CD154 monoklonal antikoru ile) hayvan modellerinde allo-greft yaşam süresini belirgin şekilde attırmıştır. Kemik iliği transplantasyonunda kostimülatuvar blokaj yapılan deney hayvanlarında belirgin sistemik tolerans sağlanmıştır. Otoimmün hastalıklarda ve transplantasyonda bu ajanlar, immünbaskılayıcı olarak değerlendirilmektedir. Yan etki olarak; Anti-CD154 antikorlarının tromboembolik komplikasyonlarla ilişkili olduğu görülmüş ve bu durumla ilgili çalışmalar devam etmektedir. T hücre yanıtlarını etkileyen çok sayıda kostimulatuvar ve inhibitör yolaklar tanımlanmıştır, bu yolaklar allo yanıtların manipulasyonunda potansiyel hedeflerdir.

İmmüntolerans

İmmüntolerans, immün sistemin diğer antijenlere normal olarak yanıt veriyor iken özellikle donör greftine karşı reaksiyon vermemesi durumudur. Tolerans nonspesifik immünsupresif ajanların oluşturduğu durumdan ayırt edilmelidir. Nonspesifik immünsupresif ajanlar malignite ve enfeksiyon riskini arttırırlar.

T hücre toleransına yol açan 3 temel mekanizma; delesyon, anerji ve supresyondur (sıklıkla regülasyon olarak ifade edilir). Delesyon, donör antijenlerini tanıyan reseptörler bulunduran T hücrelerin yıkımıdır. Bu durum timusta T hücre gelişimi süresince oluşabilir. Anerji, T hücrelerinin tanıdığı antijenlere tam olarak yanıt verememesidir. Bu durum kostimülasyon olmadan antijen sunumu ile gelişebilir. Supresyon, supresif aktivitesi olan CD4+CD25+ T hücre alt tiplerinin keşfinden beri, ilgi çeken bir konudur. Bunlar ve diğer supresif T hücre alt tipleri (NK/T), rodent transplantasyon tolerans modelleriyle ve otoimmünitenin önlenmesi çalışmalarında kullanılmaktadır. Klinik olarak bu tip hücresel tedavilerin uygulanabilmesi için antijeni tanıyan çok sayıda regülatuvar T hücreye ihtiyaç var gibi görünmektedir. Pratik olarak bu yaklaşımın son hali belirlenmelidir. Bununla birlikte bu tip immün regülasyonun iyi anlaşılması yıkıcı allo-immünitenin üstesinden gelen supresif immün yanıt ile ilgili etkili strateji gelişimini sağlayabilir.

Hayvan modellerinde gelişmeler ve burada anlatılan immün mekanizmaların anlaşılması, klinik transplantasyonda immün toleransla ilgili hızlı gelişmeler sağlamıştır. Her transplantasyon merkezinde anekdotal, kronik immünsupresyon almayan ve greft rejeksiyonu olmayan hastalar vardır. Ancak bu tip hastaların yanı sıra, immünsupresif ilaçları bıraktığında veya doz azaltıldığında rejeksiyon gösteren düzinelerce hasta vardır. Çeşitli transplantasyon merkezleri alıcıda, nonspesifik immünsupresif kullanımını azaltmak ve hatta kesmek için çalışmaktadır. Bu konudaki en önemli sınırlama başarının göstergelerini belirleyememektir. Son zamanlarda immün toleransın göstergeleri olan immün göstergeleri saptayabilmek üzerinde yoğunlaşılmıştır. Bununla birlikte rejeksiyon ve toleransın çok sayıda immün mekanizması, alıcıların genetik ve çevresel özelliklerinin çeşitliliği, bireysel farklılıklar ve altta yatan hastalıklar, donör-alıcı immünolojik uyumsuzluğu, farklı ilaç tedavileri gibi durumlar, immün supresif tedavi olmaksızın organ kabul edildiğini gösterecek tek bir belirleyici olamayacağını düşündürmektedir. Hayvan modelinde renal transplant uygulamasında immün tolerans başarılmıştır. Bu uygulamada, standart HCT’ dan daha az toksik olan non-myeloablasyondan sonra kemik iliği transplantasyonu yapılmıştır. Klinik değerlendirmeden önce çoğu hayvan modelinde ve rodent modellerinde etkili olduğu gösterilmiştir. Amerika’ da immün tolerans ile ilgili devam eden pilot çalışmalar vardır. Bu çalışmalardan birinde multipl myelom nedeniyle renal yetmezliği olan hastaya böbrek ve kemik iliği naklinde başarı sağlanmıştır. Bu çalışmalar gelecekte immün supresif kullanılmadan komplikasyon ve rejeksiyon olmaksızın transplantasyonun yapılabileceği ile ilgili umut vermektedir. Otoimmün hastalıklar; son dönem böbrek yetmezliği, diyabet, diğer tip organ yetmezliklerinin en önemli nedenidir. Allo-greft toleransını sağlayan immün tolerans stratejileri otoimmüniteyi de iyileştirme adına umut vericidir. Ancak; tüm bu uygulamalar dikkatli yapılamalıdır; çünkü, immün toleransı sağlayan mekanizmalar aktif enfeksiyona da yol açabilir.

Sağlıklı günler dileğiyle...
 Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ