Türkiye' nin Alerji Sitesi

MASTOSİTOZ ve İLİŞKİLİ HASTALIKLAR

Tanım

Mastositoz, mast hücrelerinin cilt, kemik iliği gibi dokularda birikimiyle karakterize heretrojen bir hastalık grubunu tanımlamaktadır. Klinik durumlara ve patolojik bulgulara göre mastositoz dünya sağlık örgütünce (WHO) farklı yedi kategoriye ayrılmıştır. Kütanöz mastositoz iç organ tutulumu olmadan deri tutulumunu tanımlarken, sistemik mastositoz cilt tutulumunun eşlik ettiği ya da etmediği iç organ tutulumun (sıklıkla kemik iliği tutulumu) olduğu mastositozu tanımlamaktadır.

Epidemiyoloji

Mastositoz tanısı herhangi bir yaşta konulabilir. Pediatrik başlangıç, erişkin başlangıç ayrımı hastaya tanın konduğu yaşa göre yapılır. Bu formlar klinik seyir, moleküler patoloji ve prognoz açısından birbirlerinden farklıdır. Pediatrik yaşta en sık karşılaşılan klinik senaryo yaşamın ilk yaşında ciltte kütanöz mastositoz lezyonlarının görülmesidir. Erişkin başlangıçlı mastositozda olduğu gibi ileri yaşlardaki hastalarda iç organ tutulum sıklığı artmıştır. Hastalık tüm etnik gruplarda görülmektedir.  Pediatrik yaş başlangıçlı mastositoz erkek cinste daha sık görülmektedir (yaklaşık %60). Dermatoloji kliniklerinde görülen hastalarda hesaplanan kutanöz mastositoz prevelansı 1/500 - 1/8000 olarak hesaplanmıştır.  Sistemik mastositozun prevelansını hesaplamak daha zordur çünkü tanı konması için doku biyopsisi ve klinik araştırma gerekir. Sistemik mastositozda fizik muayenede ya da rutin hematolojik, biyokimyasal tetkiklerde hastalıktan şüphelendirecek özel bir bulgu olmadığından, hastalara genelde tanı konmaz. Sonuç olarak, hastalara semptomların başlangıcından yıllar sonra tanı konması şaşırtıcı bir durum oluşturmaz. Hastalık sporadik olsa da nadir vakalarda ailesel hastalık tanımlanmıştır.

Patobiyoloji

Patogenez

Mastositozun patogenezini;  mast hücrelerinin dokularda birikimi ve bu hücrelerin salgıladığı mediyatörler oluşturur. Mast hücrelerinin dokularda birikim nedeni kontrolsüz proliferasyondan çok defektif apoptozisle ilişkilidir. Mastositozlu hastalardan yapılan biyopsilerde mitotik aktivite artışı beklenmeyen bir durumdur. Birçok hastada hastalık yavaş seyirlidir. Doku mikro çevresi ve değişmiş kemotaksis dokudaki mast hücre yükünden sorumludur.

Genetik

Mast hücrelerinin kaynağı hematopoetik öncü hücrelerdir.  Sistemik mastositozda, mast hücre öncülerinde KIT (Eskiden c-kit denirdi) gen mutasyonu bulunur.  Bu mutasyon mast hücrelerinde klonal neoplastik bir genişleme oluşturur. KIT, intrasellüler kısmı tirozin kinaz enzim görevi yapan transmembran proteini (Kit) kodlar. Kit’in ekstrasellüler parçası kök hücre faktörüne (Stem Cell Factor, SCF) bağlanır. SCF ve Kit etkileşimi mast hücreleri ve öncüleri için büyüme ve farklılaşma uyarısı oluşturur. Fizyolojik şartlarda homodimerik SCF, kit reseptörüyle iki çapraz bağlantı yapar ve bu da Kit molekülünün intrasellüler kısmınki tirozin aminoasidinde otofosforilasyona yol açar. Fosforile olan tirozin kinaz molekülleri; fosfatidil inozitol (PI3) kinaz, janus kinaz 2 sinyal değiştirici (JAK2), transkripsiyon 1 aktivatörü (STAT1) ve STAT5, Lyn, fosfolipaz C-γ, inozitol 5 fosfat taşıyan Scr homoloji 2 parçası (SHIPP2) gibi ileti molekülleri ve negatif feed back molekülleri için tutunma bölgesi oluşturur. Bu moleküller mast hücrelerinin farklılaşma, çoğalma, kemotaksis ve fonksiyel aktivitelerini düzenler.

Sistemik mastositozlu hastaların büyük bir kısmındaki mutasyon KIT’teki kodon 816’yı etkiler. Bu mutasyonda Kit proteinindeki aspartik asit yerine valin artığının (D816V) geçmesiyle sonuçlanır. Aspartik asit yerine bu lokasyonu farklı bir aminoasidin alması; reseptörde ligandla (SCF)  çapraz bağlantıya gerek olmadan otofosforilasyon oluşmasını sağlar.  Mastositozlu hastalardan yapılan cilt, kemik iliği biyopsilerinde D816V mutasyonuna rastlanılır. Bu mutasyon ayrıca yaygın tutulum yapan diğer hematopoetik serilerde de saptanır. Sistemik mastositozun patobiyolojisi birden çok hücre serisinin tutulumu nedeniyle myeloproliferatif hastalıklara benzer.

Kodon 816’daki KIT mutasyonları iyi, kötü prognozlu birçok mastositoz hastasında tespit edilmiştir. Erişkin başlangıçlı mastositozu olan hastaların büyük bir kısmında tutulan dokudan alınan (deri, kemik iliği) örneklerin incelenmesinde bu mutasyona rastlanır. Cilt tutulumu olan pediatrik başlangıçlı hastalığı olanlarda da (çalışmaya ve saptama yöntemine göre değişse de oran %42’ yi bulabilir)  bu mutasyona rastlanılmıştır. Henüz tanımlanamayan diğer patolojik faktörlerin hastalığın fenotipinden sorumlu olduğu düşünülmektedir; çünkü tek başına D816V KIT mutasyonun hastalığın kliniğinde bu kadar belirgin farlılıklar oluşturması beklenmez. Örneğin; interlökin-4 (IL-4)  reseptörünün α zincirindeki (Q576R)  polimorfizimi ciltte sınırlı, daha hafif seyirli hastalık oluşturduğu gösterilmiştir.

Semptomatoloji

Mastositozun semptomları; mast hücrelerinin dokuları infiltre edip hasarlaması ve mast hücre mediyatörlerinin salınımıyla ortaya çıkmaktadır. Mast hücre aktivasyonu sonucunda önceden sentezlenmiş granüllerde depolanmış mediyatörler salınır ve sitokinlerin, LTC4, prosteoglandin (PGD2) gibi mediyatörelerin membran lipitlerinden sentezi başlar. Önceden sentezlenmiş mediyatörler içinde; histamin, triptaz, kimaz, karboksipeptidaz A gibi proteazlar;  heparin, kondroidin sülfat gibi proteoglikanlar bulunur.  Histamin, LTC4, PGD2 gibi vazoaktif mediyatörler yakın ve uzak dokulara olan etkileriyle flushing, taşikardi, hipotansiyon, presenkop, senkop nedeni olabilirler. Histamin ayrıca kaşıntıya neden olur, pariyetal hücrelerden histamin salınımını artırır. Mast hücreleri ayrıca zengin sitokin kaynağıdır. Mastositoz hastalarında artmış serum TNF-α ve IL-6 sevyeleri, yorgunluk ve hızlanmış osteoporozun patofizyolojisinde yer almaktadır.  Agresif seyreden bazı mastositoz tiplerinde mast hücrelerinin dokuları harap edici infiltrasyonu, gastrointestinal traktta malabsorbsiyona neden olabilir. Ayrıca, mast hücreleri portal fibrozis yaparark portal hipertansiyona neden olabilir.

Mast hücre aktivasyonu ve hücrelerden mediyatör salınımı sıcaklık değişimleriyle (sıcak duş gibi), egzersizle, böcek ısırığıyla, alkol ve baharatlı gıda alımıyla, opiod analjezik, NSAİD, kas gevşetici ilaçlarla tetiklenir. Bazen de spontan olarak tetikleyici olmaksızın aktivasyon gerçekleşebilir. Mastositozlu hastalarda atopik hastalıkların prevelansı genel popülâsyonla benzerlik gösterir. Bu hastalarda serum IgE seviyeleri sıklıkla normal bulunur.

Klinik Durumlar

Mastositoz çok yönlü klinik durumlar oluşturan bir hastalıktır. Bazı hastalarda tek şikâyet; ürtikerya pigmentozaya bağlı kozmetik problemler olsa da, bazıları vasküler instabilite epizodları ile karşımıza gelebilir. Bazıları da hayatı tehdit edebilecek bir hematolojik hastalık bulguları gösterebilir. Genellikle mastozitoz doku tutulumuna göre, tek başına doku tutulumu,  doku tutulumunun eşlik ettiği ya da etmediği sistemik hastalık olmak üzere birkaç kategoriye ayrılır. Kütanöz mastositoz (iç organ tutulumunu olmadığı cilde sınırlı hastalık) tanısı sıklıkla çocuklarda bir yaşını doldurmadan önce konur, sistemik mastositoz tanısıysa sıklıkla erişkinlerde kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi ile konur.

Kutanöz Tutulumlar

Kütanöz mastositoz hastaları ensık ürtikerya pigmentoza şeklinde cilt lezyonuyla karşımıza çıkarlar. Hastalığın kategorisine göre sistemik mastositozlu hastaların %50-90’ ınında ürtikerya pigmentoza görülmektedir. Bu lezyonlar ürtiker lezyonlarından belirgin olarak farklıdır. Daha fiske güneş-somon renkli birkaç milimetreden santimetreye kadar değişkenlik gösteren lezyonlardır. Lezyonlar genellikle gövdede, ekstremitelerde bulunur; yüze ve güneş gören bölgelere yayılma eğilimi gösterir. Çocuklarda yüz tutulumu olabilir. Yaşamın ilk 3 yılında lezyonlarda kabarma görülür. Lezyonlar genellikle kaşıntılı değildir; ancak, patobiyolojide bahsedildiği gibi bazı tetikleyici faktörlerle kaşıntı oluşabilir. Bazı hastalar lezyonlarının ısı, ovalamak gibi belirgin fiziksel irritasyon sonrasında belirginleştiğini söylerler. Lezyonlar aksilla, kasık gibi irritasyona uğrayan bölgelerde de olabilir.

Kütanöz mastositozun nadiren görülen formları; mastositoma, telenjiektazi makularis eruptiva persistanstır (TMEP). Mastositomalar genellikle benign, solid mast hücre tümörleridir. Ancak bazı vakalarda ürtikerya pigmentozaya dönüşüm olabilir. Bunlar neredeyse tamamen çocuklarda görülür. Bu lezyonların fiziksel irritasyona maruz kalmaları sonucunda flushing ve diğer mast hücre mediyatörleri aracılı semptomlar gelişir. Diffüz kutanöz mastositoz (DCM) sıklıkla çocuklarda görülen kutanöz mastositozun diğer bir formudur. Bu hastalık ciltte kalınlaşma ve ek olarak peau d’orange görünümü ile karakterizedir. TMEP nadir görülen bir kutanöz mastositoz formudur ve diffüz telenjiektazik maküller mevcuttur. TMEP lezyonları sıklıkla ürtikerya pigmentozaya eşlik ettiğinden; TMEP’ nin kutanöz mastositozun bir formu olduğu konusunda tartışmalar mevcuttur.

Kutanöz mastositozlu hastalarda abdominal ağrı, ishal gibi sistemik semptomlar yer almaktadır. Mast hücreleri dokuları infiltre etmiş olmasa da mast hücre mediyatörlerinin spontan olarak salınımı nedeniyle hipotansiyon epizodları olabilir.

Sistemik Durumlar

Mast hücre degranülasyona bağlı semptomlar kısa süreli, tekrarlayıcı, kendini sınırlayan, birçok organla ilişkilidir. Ayrıca kronik uzamış semptomlar da olabilir. Tipik bir mast hücre degranülasyon epizodu; flushing, kusma, bulantı, konjunktival hiperemi, ishal taşikardi, baş dönmesi ve abdominal kramplardan oluşur. Hipotansiyon gelişirse hastada tamamen bilinç kaybı oluşabilir. Bu nedenle tekrarlayan anafilâksisi olan hastalarda idyopatik anafilaksi tanısı konmadan önce mastositoz ekarte edilmelidir. Mast hücre granüllerinde depolanan bir proteaz olan triptaz seviyesi epizottan sonraki ilk 3 saat içinde artmış olarak tespit edilir. Anjioödem, döküntü, hırıltılı solunum mastositozda idiopatik anafilâksinin tersine nadir görülen bulgulardır. Flushing genelde yüzde, gövdede görülür. Sadece küçük bir grup hastada tetikleyici etken tanımlanabilir.  Epizotlar genellikle yarım saat, bir-iki saat arasında sürer. Sistemik mastositozlu hastalarda bir epizottan sonra saatler günler süren yorgunluk, bozulmuş hafıza, depresif duygu durum, hassasiyet şikâyetleri olabilir. Bu şikâyetlerin ana nedeni tam olarak anlaşılamasa da mast hücrelerinden salınan sitokin ve mediyatörlere ya da hastanın kronik bir hastalığı olması nedeniyle psikolojik olarak etkilenmesine bağlı olabilir. Kardiyak ve pulmoner ek problemleri olan hastalarda hipotansif ataklar hayatı tehdit edebilir

Gastrointestinal Semptomlar

Mastositozlu hastaların %50’ sinden fazlasında gastrointestinal semptomlar görülmektedir. Kronik zeminde ya da akut mast hücre epizodunda epigastrik ağrı, alt abdominal kramplar, bulantı, kusma, ishal görülebilir.  Mast hücrelerinden salınan histamine bağlı gastrik asit hipersekresyonu özefajit, gastrit, peptik ülser gibi hastalıklara neden olabilir. Ancak kişilerde bazal asit sekresyon değerleri çeşitlilik gösterir. Zollinger-Ellison Sendromlu hastalardaki kadar yüksek, aklorhidrili hastalardaki kadar düşük olabilir. Endoskopik ve radyolojik değerlendirmelerde mukozal ödem, gastrik ve duodenal mukozal katlantılarda kalınlaşma ve nodüler lezyonlar tespit edilebilir. İshal veya kabızlık olabilir.  Agresif sistemik mastositozlu hastalarda ağır persistan ishal olabilir ve bu belirgin malabsorbsiyon yapabilir. Hematokezya, hematemez ve melena beklenmeyen semptomlardır ve bu durumların oluşması halinde ek bir patolojinin ekarte edilmesi için endoskopik olarak değerlendirilmeleri gereklidir. Mast hücreleri normalde gastrointestinal sistem mukozasında lamina propriada bulunur. GİS’ i etkileyen inflamatuvar durumlarda mast hücre sayısında artış olur. Ancak gastrointestinal biyopsilerle mast hücre sayılarının hesaplanması yardımcı değildir. Tipik kemik iliği tutulumu olmayan bir hastada GİS biyopsisi yapmaya gerek yoktur.  Hafif ve orta düzeyde hepatomegali olabilir. Serum transaminazlarında artış gözlenebilir. Portal hipertansiyon ve asit nadirdir ve bu durumlar gelişirse ilerlemiş mastositozu düşündürmelidir. Kolanjiyografisinde primer sklerozan kolanjit saptanan ve sarılıklı hastalar da rapor edilmiştir.

Kas İskelet Semptomları

Musküloskeletal ağrı mastositozlu hastalarda sıktır ve fibromyalji gibi yumuşak doku ağrısına benzer. Postmenapozal kadınlar, glukokortikoid tedavisi alan hastalar gibi ek risk faktörü olanlarda osteoporoz hızlanmıştır. Patolojik kırıkları, prematür osteoporozu olan hastalarda mastositozu ayırıcı tanıda düşünmek gerekir, çünkü bazı hastalar kliniğe vertebra çökme kırığı bulguları ile gelebilirler. Mastositoz hikâyesi olan kadınlarda ve patolojik kırıkları olan tüm hastalarda, standart değerlendirme sırasında kemik dansitometri ölçülmesi de önerilir. Mastositozlu hastaların %75’ inde radyografik anormallikler saptanmıştır. Jeneralize osteoporoza ek olarak kemik grafilerinde sklerotik ve litik lezyonlar, kemik sintigrafilerinde ise fokal veya diffüz uptake artışı tespit edilebilir.

Hematolojik Bulgular

Sistemik mastositozlu hastaların %50’ sinde periferik kan anormallikleri saptanır. Hafif normokrom normositer anemi en sık rastlan anormalliktir, bunu trombositopeni, eozinofili, monositozis ve lökopeni takip eder.  Kronik eozinofilik lösemi ve idiyopatik hipereozinofilik sendromda olan eozinofiliye bağlı organ hasarının tersine, mastositozdaki eozinofili nadiren organ hasarına neden olur. Primer eozinofilik hastalıkları mastozitozda görülrn eozinofiliden ayırt etmek gerekir. Bazı kronik eozinofilik lösemilerde FİP1L1-PDGFRA füzyon geni bulunur bu hastalar imatinibe yanıt verir. Sistemik mastositozda ise 816. kodonda KIT geninde nokta mutasyonu vardır ve bu hastalar imatinibe yanıt vermez.

Yaklaşık olarak sistemik mastositozlu hastaların %20’ sinde mast hücresi dışındaki serilerin eşlik ettiği hematolojik problemler saptanmıştır. Bu hastalar sıklıkla doktora açıklanamayan kan sayımı, hepatosplenomegali ve lenfadenopati ile başvurur. Mastositoz tanısıda hematolojik araştırmalar yapılırken konur. Mastositoza eşlik eden diğer seri problemleri genellikle myeloid seride (myeloproliferatif hastalıklar, myelodisplastik sendromlar ve myeloid lösemi) oluşur. Fakat lenfoma, myelom, lenfositik lösemi gibi lenfoid seri tutulumu da görülür.

Tanı

Mastositozun tanısı ve sınıflandırılması WHO’ nun yayınladığı tanısal kriterlere göre yapılır.

Kutanöz Mastositoz

Kutanöz mastositoz tanısı ürtikerya pigmentozanın tipik hiperpigmente papüller lezyonlarından alınan cilt biyopsisi ile konur. Biyopside mast hücrelerin üst dermise ve perivasküler bölgelere infiltrasyonu saptanır. İnflamatuar ve neoplastik deri hastalıklarında da deride mast hücre sayıları artmış olabilir. Bu nedenle tipik ürtikerya pigmentoza görünümü olmayan lezyonlardan kör deri biyopsisi yapılmamalıdır. Lezyonlu deriye uygulanan hafif travma ile ani kabarmanın gelişmesi “Darier bulgusu” olarak tanımlanır. Erişkin bir hastada ürtikerya pigmentozanın olması sistemik mastositozu düşündürmelidir.

Sistemik Mastositoz

Biopsi

WHO’ nun tanısal kriterlerine göre sistemik hastalığı olan bir hastaya tanı koymak ve değerlendirmek için kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi gereklidir. Bu prosedür erişkin başlangıçlı ürtikerya pigmentozası olan, tekrarlayan mast hücre degranülasyon semptomları (flushing, hipotansiyonun eşlik ettiği karın ağrıları gibi) olan, açıklanamayan osteoporozu olan, hematolojik hastalığı olanlarda uygulanmalıdır. Bir yaş altında akut başlangıçlı lezyonları olan çocuklarda kemik iliği biyopsisi gerekmez fakat anormal kan sayımı, lenfadenopati, hepatomegali, splenomegali gibi ek durumların varlığında kemik iliği biyopsisi yapılmalıdır. Geç başlangıçlı ürtikerya pigmentoza lezyonlu çocuklar sistemik hastalığın varlığı açısından değerlendirilmelidir.

WHO Tanı Kriterleri

WHO klavuzlarında sistemik mastositoz tanısı koymada bir major, dört minör kriter tanımlanmıştır. Sistemik mastositoz tanısı koymak ve hastalığı reaktif mast hücre hiperplazisinden ayırmak için bir majör kritere eşlik eden bir minör kriterin bulunması ya da  majör kriter olmadan, üç minör kriterin birden olması gerekir.  Majör tanısal kriter; kemik iliği veya diğer ekstra kutanöz doku biyopsisi kesitlerinde multifokal, 15 veya daha fazla mast hücresinin toplandığı bölgelerin olmasıdır. Bu hücre kümeleri, kemik iliği biyopsilerinde sıklıkla kan damarlarının ve kemik trabeküllerinin etrafında bulunur. Mast hücrelerinin saptanması için immünohistokimyasal boyalar kullanılmalıdır. Dekalsifiye kemik iliği biyopsi kesitlerinde mast hücrelerini saptamak için hematoksilen-eosin ve tolluidin mavisi gibi metakromatik boyaların kullanımı yeterli olmamaktadır.

Kemik iliğinde saptanan mast hücre kümelerinin morfolojsi sistemik mastositoz tanısını koymada oldukça yardımcıdır.  Normal kemik iliği mast hücreleri yuvarlak ortası belirgin, yuvarlak veya oval nukleuslu, nukleus-sitoplazma oranı düşük bol granüllü hücrelerdir. Sağlıklı kemik iliğinde hücreler ayrı ayrı dururlar ve belirgin bir kümeleşme yoktur. Tersine sistemik mastositozlu bir hastanın kemik iliği incelemesinde atipik morfoloji, uzamış (mekik) şekilli, azalmış granüllü, lobüle hücreler gözlenir. Bu atipik hücreler aspirasyon yaymasında kemik iliği spikülleriye sıkı ilişkili bulunur. Mast hücre lösemisinde ise mast hücrelerinin granülleri belirgin azalmıştır.

Kemik iliği aspirasyonun flow-sitometri ile değerlendirilmesi çok hassas tanı koydurucu bir yöntemdir.  Mast hücreleri noktasal grafiklerce tanınır. Tanın mast hücreleri CD117 (KIT) pozitiftir, aynı zamanda yüzey IgE’ leri de pozitiftir; fakat, CD34 negatiftir. Bu boyanma karakterleri mast hücrelerini, CD117 pozitif kemik iliği hücrelerin ayırt etmeyi sağlar. Örneğin; hematopoetik öncü hücreler CD117 ve CD34 pozitiftirler ancak yüzey IgE’ leri bulunmaz. Normal popülasyonun kemik iliği incelemesinde mast hücrelerinin sayısı % 0.02 civarındadır, çoğu mastositozlu hastada da bu oran %1’ in üzerine çıkmaz.  Bu nedenle mast hücre popülasyonunu doğru olarak görüntülemek için flow-sitometri ile hücre sayısı fazla bulunan hastaların ileri incelemelerle araştırılması gerekir. Sistemik mastositozdaki karakteristik flow-sitometri bulguları CD25 ve-veya CD2’nin belirgin ekspresyonudur. Ancak CD25 ekspresyonu daha tutarlı bir bulgudur.

Mastositozlu hastalarda serum triptaz seviyesi artmış olabilir. Şu an mevcut immün assay yöntemlerle total triptaz (matür triptaz ve triptaz öncüleri) seviyesi ölçülmektedir. Matür triptaz bir serin proteazıdır ve mast hücre granüllerinde depolanır. Anaflaksi gibi mast hücre degranülasyonuna neden olan durumlarda triptaz seviyeleri serumda geçici olarak yüksek bulunur. Tersine triptaz prekürsör proenzimleri (α ve β pro-triptaz) hücre dışına salgılanırlar ve serumdaki seviyeleri mast hücre yıkımıyla korelâsyon gösterir. Bu nedenle total triptaz seviyesinin başlangıçta ölçümü (mast hücre degranülasyonundan önce) primer olarak pro-triptaz seviyesini gösterir. Bu değer mastositoz düşünülen bir hastada ölçülmelidir; ardından ilerleyen dönemlerde triptaz değerleri ile karşılaştırılır. Sağlıklı bireylerdeki serum triptaz ortalama değeri yaklaşık 5ng/ml’ dir. 20 ng/ml’ den daha fazla serum triptaz seviyeleri sistemik mastositozu düşündürmelidir. Düşük serum triptaz seviyeleri mastositoz tanısını ekarte ettirmez. Triptaz seviyelerinin artışı myelodisplastik sendrom, AML ve kronik eozinofilik lösemilerde de artmıştır. N-metilhistamin gibi, histamin metabolitleri 24 saatlik idrarda artmış bulunur; ancak, bu bazal triptaz ölçümünden daha kıymetli veya spesifik değildir.

Majör tanı kriteri olmayan hastalarda kodon 816 mutasyonlarının (D816V)  saptanması diyagnostik kriterleri tamamlamak için gereklidir. Cilt ve kemik iliği gibi lezyonlu dokuların incelenmesi en iyi yöntemdir.  Sadece ilerlemiş hastalıkta pozitifleşen kana göre bu dokuların incelenmesi, çok daha anlamlıdır. Kodon 816 KIT mutasyonları mastositoza ek olarak AML, sinonazal lenfoma, seminom gibi neoplastik hastalıklarda da karşımıza çıkar.

WHO’nun Tanımladığı Hastalık Kategorileri

Mastositoz tanısı konan her hasta dünya sağlık örgütünün sınıflamasına göre değerlendirilmelidir. Pediatrik yaşta en sık saptanan kategori kemik iliği ve iç organ tutulumunun olmadığı kutanöz mastositozdur.

Sistemik mastositozlar;  yavaş ilerleyen mastositoz, mast hücresi dışındaki serilerde klonal hematolojik hastalıklarla ilişkili mastositoz (SM-AHNMD), agresif sistemik mastositoz ve MCL olarak sınıflandırılır. Erişkinlerde en sık görülen mastositoz tipi yavaş ilerleyen mastositozdur (indolent mastocytosis).  Bu kategorideki hastalarda beklenen yaşam süresi değişmemiştir. Hastalardaki semptomlar mast hücrelerinden salınan mediatörlere bağlı olarak gelişir. Bu hastalarda hastalığın farklı bir kategoriye ilerlemesi beklenmez. SM-AHNMD erişkinlerde ikinci en sık karşımıza çıkan kategoridir ve bu hastalarda mast hücresi dışındaki hematolojik hastalık tanısı genellikle mastositoz tanısı ile birlikte konulur. Bu nedenle yeni mastositoz tanısı konmuş hastalarda, eşlik eden ek hematolojik problemleri kaçırmamak için kemik iliğini aspirasyon materyalleri dikkatlice incelenmelidir. Agresif sistemik mastositoz nadir görülür, mast hücrelerinin hasarlayıcı etkisi nedeniyle organların fonksiyonları bozulmuştur. Agresif sistemik mastositoz hematopoetik, gastrointestinal ve kas iskelet sistemini tutabilir. Hastalarda sitopeni, hipersplenizm, kilo kaybının eşlik ettiği malabsorbsiyon,  portal hipertansiyon ve asitin eşlik ettiği hepatomegali,  patolojik kırıkların eşlik ettiği osteolitik lezyonlar görülebilir. MCL’ de periferal dolaşımda %10’ dan  fazla  ve/veya kemik iliği aspirasyonunda %20’ den fazla mast hücresi bulunur. MCL tanısı koymak için kemik iliği aspirasyon yaymasında spiküllerden uzak alanlar incelenmelidir. MCL’ de tipik tanısal bulgular; atipik mast hücreleriyle kemik iliğinin diffüz infiltrasyonudur. Ayrıca serum triptaz seviyelerinde belirgin artış saptanır. Mast hücre sarkomu ve ekstra kutanöz mastositom nadir görülen benign ve malign solid mast hücrelerinden oluşan tümörlerdir.

Tedavi

Mastositozun tüm kategorilerinde tedavinin esas amacı semptomların kontrol edilmesidir. Mast hücre sayılarını azaltma sadece kötü prognozlu (SM-AHNMD, agresif sistemik mastositoz, MCL, mast hücre sarkomu gibi) hastalarda gündeme gelir. Şu anda uygulanan tedavi yöntemleri hastalığın seyrini değiştirmemektedir.

Medikal Tedavi

Mastositozdaki kaşıntı şikâyetleri feksofenadin ve setirizin gibi H1 antihistaminiklerin düzenli kullanılan dozlarına yanıt verir.  Yatma zamanında hidroksizin ve difenhidramin gibi sedatif antihistaminikler kullanılabilir. Fotokemoterapi (oral psoralen + ultraviole-A) inatçı kaşıntıları olan hastalarda yararlı olabilir. Hastaların yaklaşık %50’ sinde semptomlarda azalma ve pigmente deri lezyonlarında geçici solma görülür. Bu tedavi uygulanırken deri kanserinin de olduğu yan etkiler akılda tutulmalı ve buna göre kar/zarar hesabı yapılıp tedavi başlanmalıdır.

Ranitidin, famotidin gibi H2 antihistaminikler, bulantı, karın ağrısı, epigastrik yanma gibi gastrointestinal semptomları olan hastalarda ilk tedavi seçeneğini oluşturur. H2 antihistaminik kullanımına rağmen semptomları tekrarlayan hastalara ek olarak proton pompa inhibitörleri eklenebilir. Hastalara göre farklılık gösterse de günde 4 kez oral kromolin sodyum kullanımı karın ağırısı, ishal, bulantı kusma, kaşıntı gibi şikâyetlerde azalma oluşur. Son olarak malabsorbsiyonun eşlik ettiği inatçı ishal ve asitin eşlik ettiği hepatomegalide hafif orta düzeyde kortikosteroid kullanımı yararlı olabilir.

Mast hücre aktivasyonundan sonra oluşan LTC4 gibi sisteinil lökotrienlerin mastositozdaki semptomlara katkı yaptığı düşünülmektedir. Bu nedenle lökotrienlerin sentezini ve reseptörlere bağlanmasını önleyen ilaçlar, histamin reseptör blokörleriyle kaşınma, karın ağrısı gibi şikâyetleri azalmayan hastalara başlanabilir. Fakat mastositozlu hastalarda bu grup ilaçların kullanımıyla ilgili kontrollü çalışmalar mevcut değildir.

Akut mast hücre degranülasyonuyla ortaya çıkan hipotansiyon, presenkop, senkop atağı olan hastalara kendi kendilerine epinefrin (Epi-PEN gibi) uygulayabilmeleri öğretilmelidir.

Yardımcı diğer yöntemler

Mast hücre degranülasyonunu uyaran tetikleyicilerden kaçınmak farmakolojik tedaviye ek fayda sağlar. Bu yöntem hastadan hastaya belirgin farklılık oluşturur. Hastanın medikal hikâyesi bu tetikleyicilerin tespitini sağlar. Genel anestezi ve cerrahi işlemler mastositozlu hastalarda ek risk oluşturur; çünkü, operasyon öncesi kullanılan kas gevşeticiler, opiod analjezikler ve NSAİD’ ler mast hücre degranülasyonuna neden olabilir. Hastaya daha önceden uygulanmış olan anestezi ve operasyon hikâyesi önemlidir ve bunlar yol gösterici olabilir. Anestezi uygulanmadan önce anestezist, cerrah ve alerjistin ortak yaklaşımıyla uygun anestezi protokolü oluşturulmalıdır.

Sitoredüktif tedavi kötü prognozlu agresif hastalık tiplerinde düşünülmelidir; ancak, sonuçlar yüz güldürücü değildir. Sitoredüktif tedavi yaklaşımında interferon (IFN)-α2b ve nükleozid analoğu olan 2-klorodeoksiadenozin (2-CDA) kullanılır. IFN-α2b (0.5-5milyon ünite, haftada 3-5 kez) tek başına ya da prednizonla birlikte uygulanınca agresif sistemik mastositozlu, patolojik kırıklı, osteoporozlu, inatçı tekrarlayan anafilaksili hastaların ve histopatolojik ve moleküler remisyonun olmadığı hastaların yaklaşık %50’ sinde klinik ve laboratuar bulgularında iyileşme görülmüştür. IFN-α2b’ yi tolere etmek, grip benzeri semptomlar,  kemik ağrıları ve depresyon nedeniyle güçtür.  Vaka sunumlarında ve küçük gruplarla yapılan çalışmalarda 2-CDA (0,10-0,14 mg/kg/gün 4-8 hafta boyunca tekrarlayan aralıklarla) kullanımıyla hastaların şikâyetlerinde geçici, kısmi iyileşme saptanmıştır. MCH, akut myeliod lösemi gibi polikemoterapi ile tedavi edilir; ancak, henüz tam olarak etkin bir tedavi yöntemi bulunmamaktadır.

Mastositozla ilişkli mast hücre dışı hematolojik hastalıklarda mastositoz göz önünde bulundurulmadan hastalığın standart tedavisi uygulanmalıdır. Mast hücre hastalıklarında kemik iliği transplantasyonu sıklıkla yüz güldürücü sonuçlar vermez, yine de tam remisyonun sağlandığı birkaç vaka bildirilmiştir.

Tirozin kinaz inhibitörlerinin keşfiyle; mutant KIT proteinin aktivitesinin artığı mastositoz hastalarında  bu ajanların kullanımı gündeme gelmiştir. Şu anda mevcut tirozin kinaz inhibitörü imatinib, D816V KIT’ i etkilemediğinden bu ilacın mastositozlu hastalarda (farklı mutasyonu olan hastalar hariç) kullanımı yoktur. Mutant KIT gen ürünlerinin üretimini inhibe eden yeni kinaz inhibitörleri araştırma aşamasındadır.

Prognoz

Mastositozun prognozu hastalığın kategorisine göre değişir. Pediatrik başlangıçlı mastositoz hastalarının en az %50’ sinde adölesan döneme gelindiğinde kendiliğinden iyileşme görülür. Geri kalan hastalarda da deri lezyonlarında iyileşme saptanır. Yavaş ilerleyen mastositozlu hastalarda beklenen yaşam süresi azalmaz ve hastalığın agresif kategoride bir forma dönüşmesi beklenmez.  Kötü prognozla ilişkili faktörler: ürtikerya  pigmentoza,  geç başlangıçlı hastalık, artmış serum laktat dehidrogenaz, alkalen fosfataz sevyesi, trombositopeni, anemi, periferik yayma anormallikleri ve D816V KIT mutasyonun periferal kanda saptanabilir olmasıdır. SM-AHNMD’ nin prognozu eşlik eden hematolojik bozukluğun prognozu ile belirlenir. Agresif sistemik mastositozda ortalama yaşama süresi 3 yıldan azken, MCL’ de ise 1 yıldan azdır.

 

Sağlıklı günler dileğiyle,

Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ

 

Anlaşmalı Bankalar