İMMÜN SİSTEM

İMMÜN SİSTEMİN GENEL ÖZELLİKLERİ

İmmün sistem, patojenik mikroorganizmalar yanında infeksiyöz olmayan yabancı maddelere karşı savunma amacıyla, bazı hücreler, moleküller ve organlarca oluşturulmuş kompleks bir yapıya sahiptir. Ayrıca konağın korunmasından öte hücre yüzeylerinde eksprese edilen özel molekülleri tarama ve tanıma yoluyla kişinin doku homeostazı ve doku tamirini de düzenler. İmmün sistem hücreleri malign, ölü ya da hasarlanmış hücreleri tanır ve yok eder. İmmün hücreler, kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerden kaynaklanıp kan ve lenfoid dolaşıma katılırlar. Bu hücreler özelleşmiş lenfoid organlarda kompleks bir mikro yapıya dönüşüp, hemen hemen her türlü dokuya yerleşirler. Bu hücreler, mikroçevrelerinde diğer hücrelerle etkileşen karakteristik yüzey moleküllerini eksprese ederler. Bu hücre yüzey molekülleri CD (cluster of differantiations) olarak adlandırılır. Lenfoid organlardaki anatomik organizasyonları tüm vücudu baştanbaşa dolaşma ve kan ile lenfoid dokular arasındaki göç yetenekleri, konak savunmasının çok önemli parçalarıdır. Aktivasyon durumunda immün hücreler; immün sistem hücreleri ve diğer hücreler arasındaki ilişkiyi sağlayan küçük suda eriyen proteinler ve sitokinler salgilar.

Doğal ve Kazanılmış İmmünite

Temel olarak konak savunması; doğal ve kazanılmış olmak üzere iki tip immünite ile sağlanmaktadır. Bu iki komponent birbirinden bağımsız olmayıp çok sıkı bir ilişki içinde çalışmaktadır. Doğal immün sistem çok eski bir immün sistem olup tüm vertebralilarda görülür ve türler arası oldukça korunmuştur. Önceden oluşmuş olan proteinler ve hazırda var olan hücreleri kullanarak immün savunmanın ilk basamağı olan erken yanıtı oluşturmaktadır. Doğal immünite basitçe epitelyumyal tabaka ve bunu yüzeinde bulunana antimikrobiyal maddelerden oluşan kimyasal bariyer olarak tanımlanır. Daha sınırlı bir tanım kullanılacak olursa doğal immün sistem; monosit, makrofaj, dendritik hücre, doğal katil hücre (NK), eozinofil, bazofil, nötrofil ve mast hücrelerini içeren değişik tip hücreler aracılığı ile sağlanan ve özgül olmayan korunmayı sağlar. Kompleman sistemi üyeleri, akut faz reaktanları ve sitokinler gibi değişik kimyasal medyatörler de patojenlerin doku invazyonundan korunmak için oluşan inflamatuvar yanıta katkıda bulunurlar. Yanıtın hızlılığı ve erken oluşması bu yanıtın özgüllüğünü ve uyarlanmış olmasını engellemektedir. Doğal immün sistemin yanıt paternlerinin dağınık ve özgüllükten yoksun olması nedeniyle bu immün yanıt sırasında komşu dokuların hasarlanması kaçınılmazdır. Özgüllükten yoksun olmasına rağmen doğal immünite oldukça etkili olup genellikle mikrobiyal invazyondan korur ve patojenleri yok eder. Mikroorganizmaların patojeniteleri genellikle doğal immün sistemden kaçabilme ve ona dayanıklılık gösterebilme yeteneklerine bağlıdır.

Eğer mikroorganizmalar özgül olmayan immün yanıttan kurtulmayı başarabilirlerse; bu durumda savunmanın ikinci aşaması olan kazanılmış immünite konağın yaşamını güvence altına alır. Kazanılmış immün yanıt; doğal immünite tarafından sağlanan destek, güçlendirme ve saldırgan ajanın doğasına ait önemli bilgilerin sağlanmasına bağlıdır. Kazanılmış terimi mikrobiyal uyarilara adapte olabilme yeteneğinden dolayı kullanılmakta olup “özgül immünit” olarak da kullanılmaktadır. Kazanılmış immün sistem yüksek vertebralılara ait bir özellik olup evrimsel olarak doğal immüniteden daha yeni bir yapıya sahiptir ve özgüllük, hafıza değişimi, özelleşme, tolerans ve homeostaz sağlanması gibi önemli özellikleri vardır.

İmmün özgüllük B ve T hücrelerinden oluşan iki önemli hücre tipi ile sağlanır. Bu hücreler küçük protein parçalarındaki tanınamayacak değişiklikleri saptamaya ve antijenik determinatları özgül olarak tanımaya yarayan reseptörler taşırlar. Bir sürü olası antijene yanıt için kazanılmış immün sistem çok miktarda spesifik reseptöre ihtiyaç duyar. T ve B hücreleri birer reseptör tipi eksprese etmelerine rağmen klonal gruplaşmalar sonucunda değişik antijenik yapılara yüksek düzeyde özgül yanıt verebilirler.

Kazanılmış immün sistemin farklılaşma özelliği sonradan somatik olarak kazanılmış bir özelliktir ve lenfosit repertuarı olarak adlandırılır. Lenfosit repertuarı yaklaşık 10-10antijenik yapıyı birbirinden ayırt edebilir. Antijen tanınması sırasında kazanılmış immün sistem antijene yanıt veren hücrelerin klonal çoğalması şeklinde yanıt verir. Antijene özgül olan bu hücreler hızla çoğalır ve yeni fonksiyonel özellikler kazanırlar. Çünkü antijen için hafıza geliştirirler ve aynı antijenle ikinci karşılaşma sonrasında çok daha hızla ve etkili bir yanıt oluştururlar. Tekrarlayıcı ve devam eden enfeksiyonlara karşı yüksek düzeyde bir yanıt için özgüllük ve hafıza gereklidir ve bu özellik aşılamanın temelini oluşturur. Özgül immün sistemin uyarlama gücüne diğer bir örnek de özgül yanıtın mikropların değişik sınıflarına yayılmasıdır. Özgülleşme immün yanıt gelişimi sırasında farklılaşmadan olup, özel mikrobik uyarılara karşı seçilen en uygun etki yolunun seçilmesi ile sonuçlanır.

Patojenlere karşı oluşan immün uyarlamanın kaçınılmaz bir sonucu da oluşan immünitenin kendi antijenlerine karşı yanıt verme riskidir. Kendine karşı reaksiyon göstermeme yetisi “kendine tolerans” denilen birlikte çalışılan mekanizmalarla sağlanır. Kendine ait olan ve olmayan ayırımı kuşaktan kuşağa geçmeyen bir özellik olup, evrimsel bir özelliği yoktur. Buna karşın doğal immünite genetik olarak sadece yabancı antijenlere yanıt vermek üzere programlanmıştır. Evrimsel olarak patojenleri tanıyan reseptörler seçilirken, kendine yanıt vermekten yani otoimmün yanıttan korunmuştur. Tüm bunlardan dolayı genellikle otoimmün hastalıkların kazanılmış immün sistemdeki yetersizlikler ile oluştuğu düşünülür.

Kazanılmış immün sistemin farklılaşma ve özgülleşme gelişimi özelliklerine ek olarak bu sistem verdiği yanıtı kendi kendine sınırlayabilir ve homeostazın yeniden oluşturulmasını sağlayabilir. Bu mekanizma aşırı bir immün yanıtın oluşumunu engellemek ve özgül yeni bir immün yanıt için gerekli lenfositlerin sağlanmasında görevlidir.

Doğal immün sistemin kazanılmış immün sisteme göre filogenetik olarak daha yaşlı olmasına rağmen birçok yeni evrimsel değişim lenfoid organlarda olmaktadır. Lenfoid dokuların özgülleşmesi sırasında immün sistemin tüm kolları, immün reaksiyonun kuvvetlendirilmesi ve optimize edilmesi için çok sıkı bir ilişki içinde ortak olarak çalışırlar. Evrimsel gelişim sırasında en erken organize olmuş lenfoid yapılar barsakla ilişkili lenfoid dokulardır. Yüksek vertebralılarda, dalak, timus ve lenf nodları ise çok daha karmaşık ikincil lenfoid organlardır.

DOĞAL İMMÜN SİSTEM

Doğal İmmün Sistemin Aktivasyonu


Nötrofil, eozinofil, bazofil, makrofaj/monosit, dendritik hücre ve NK hücreler doğal immün sistemin hücreleridir. Bu hücreler, özgül olmayan immün yanıt oluşturmak için serum ve doku proteinleri gibi bir takım solubl faktörlere ihtiyaç duyarlar. Ayrıca bu sistemde, kompleman sistemi, bir grup plazma enzimleri ve düzenleyici proteinler olup kontrollü sistematik bir silsile içinde inaktif proenzimlerden aktif enzimlere dönüşürler. Doğal immün sistemin hücreleri enfeksiyona, hücresel hasara ve doku bütünlüğünün bozulma ihtimaline karşı duyarlıdır ve bir takım reseptörleri aracılığı ile bu durumlara cevaben aktive olurlar. Bu hücreler kompleman faktörleri için yüzey reseptörü bulundururlar. Antikor molekülleri bu hücre yüzeylerindeki Fc reseptörlerine bağlandığında aktive olurlar. Son olarak bu hücreler desen tanıma reseptörleri (Patern recognition Receptors= PPRs) eksprese ederler ve bu reseptörler aracılığı ile mikrobiyal invazyonu tanırlar. Doğal immün sistem bu çözünebilir faktörlere yanıtın da ötesinde bazı hücre yüzey moleküllerini tarayarak hücrelerin bütünlüğünün bozulup bozulmadığını gözden geçirir. Prensip olarak, membran proteinlerinin tanınması doğal immün sistemin aktive olmuş hücreleri için inhibitör sinyaller oluşturur. Dokulardaki bu membran proteinlerinin kaybı inhibisyonu ortadan kaldırır ve koruyucu etkili fonksiyonların ortaya çıkması sağlanır.

Desen Tanıma Reseptörleri ile Aktivasyon

Doğal immün sistemin stratejisi, birçok mikroorganizmada sunulan iyi korunmuş çok da az miktarda olan bazı moleküllerin tanınması üzerine yoğunlaşma şeklinde kurulmuştur. Aşağı yukarı yüz tane reseptör bu iş için görevlendirilmiştir. Ancak bu reseptör seti tüm enfeksiyöz ajanları tanımak için yeterli değildir. Doğal yanıt birçok patojen sınıfı tarafından paylaşılan bu yapılara karşı olup; bu yapılar patojenin patojenitesi ve yaşam devamlılığı için gereklidir. Doğal immün sistemin yanıt verdiği bu parçalar sadece mikroplar tarafından eksprese edilirler; otoimmün yanıtın engellenmesi içinse konakçı tarafından eksprese edilmezler. Desen tanıma reseptörleri tarafından tanınan bu yapılar “patojenle ilişkili moleküler desenler” (Pathogen-associated molecular patterns=PAMPs) olarak adlandırılırlar. Bakteriyal lipopolisakkaridler, peptidoglikanlar, mannanlar, bakteriyal DNA, çift sarmallı RNA ve glukanlar PAMPs’ a örnek verilebilirler.

PAMP bağlayan reseptör ailesi ortak bazı yapısal karakteristik özellikleri taşır. Örneğin lösinden zengin tekrarlayan parçalar, kalsiyum bağımlı lektin parçaları ve çöpçü reseptör parçaları (scavenger-receptor protein domain) içerirler. Mikrobiyal hedefleri tanımak için farklı bazı yolaklar kullanırlar. Bu sınıfta en iyi tanımlanmış reseptör mannan bağlayan lektin olup; mikrobiyal karbonhidratlara bağlanıp kompleman aktivasyonunun lektin yolağını aktive eder. Diğer bir fonksiyonel PRR ise fagositlerde eksprese olan ve endositozisi kolaylaştıran sınıftır. Makrofaj mannoz reseptörü ve makrofaj çöpçü reseptörü en iyi bilinen örneklerdir. Bu reseptörler mikropların dolaşımdan temizlenmesi için gereklidir. PRR’ lerin üçüncü sınıfı ise hücre aktivasyonunu kontrol eder. En önemli üyesi ise TLRler (TLR)’ dir. Memelilerde ilk olarak Drosophila’ larda en az 10 tane TLR tanımlanmıştır. TLR’ ler, NF-kB sinyal yolağı aktivasyonunu düzenleyerek bazı inflamatuvar sitokin ve hücre yüzey moleküllerinin ekspresyonunu kontrol eder. TLR’ lerin en önemli üyeleri; diğer hücre yüzey molekülleri ile birleşik olan ve bakteriyal lipopolisakkaridleri bağlayan TLR-4, bakteriyal peptidoglikanları ve lipoproteinleri tanıyan TLR-2 ve bakteriyal DNA motiflerine bağlanan TLR-9’ dur.

PRR’ ler doğal immün sistemce kullanılan, kazanılmış immün sistemdeki antijene özgün gelişen reseptörlerden temel olarak farklı olan reseptörlerdir. Doğal immün sistemin bu reseptörleri germline da kodlanmıştır ve evrimsel olarak kontrol altındadır. Bu reseptörler makrofaj ve dendritik hücreler gibi birçok farklı efektör hücrede ortak olarak bulunurlar ve klonal dağılım göstermezler (Örneğin bir çok farklı hücre aynı spesifiteyi gösterir). Son olarak bu reseptörler kendinden olanı tanımazlar ve konakçı için otoimmün hasarlanma riski taşımazlar ancak bu durumun istisnaları da tanımlanmıştır

Major Histokompatibilite Kompleks Sınıf-I’ i Tanıyan Reseptörler ile Düzenleme

PRR’ ler bazı hücre tiplerinde, bazı özel durumlarda hücre aktivasyonunda egemendirler. Doğal immün sistemin diğer hücreleri ise aktive olabilmek için üzerlerindeki inhibitör mekanizmaların kalkmasına ihtiyaç duyarlar. Hücrenin aktive olabilmesi için inhibitör sinyalin kaybolması özellikle NK hücre için çok önemlidir. NK hücreler saldırı için hazırda bekleyen hücrelerdir, ancak MHC-I veya MHC-I benzeri molekülleri tanıyan inhibitör reseptörlerle sıkı bir şekilde kontrol altında tutulurlar. NK hücreleri üzerindeki gözlem, MHC-I yokluğunda hedef hücrelerin öldürülmesidir ve buna kendinin kaybı hipotezi (missing self hypothesis) denir. İmmün sistemin temel özelliği, kendine ait olanları tanımak için kontrol etmekten kaçınmaktır. NK hücreler yanında doğal ve kazanılmış immün sistemin diğer hücreleri de bu ilke ile hareket ederler. Negatif sinyalin sağlanması, MHC-I moleküllerinin tanınması ile sıkı bağlantılı gözükmektedir.

Şu anda MHC-I’ i tanıyan üç farklı tip reseptör bilinmektedir. C tipi lektin reseptörler (Daha çok NK hücrelerde eksprese olurlar) HLA-E’ yi tanırlar. Öldürücü hücre immünglobülin benzeri reseptörler ise HLA-C’ ye özgüdürler, daha az oranda da HLA-A ve HLA-B tanırlar. İmmünglobülin benzeri kopya reseptörler tercihan NK hücreleri dışındaki doğal immün sistem hücrelerinde bulunurlar. İmmünglobülin benzeri kopya reseptör-2 B hücrelerde, kopya reseptör-3 ve 4 ise az miktarlarda monosit, dendritik hücre ve makrofajlarda gözlenir. MHC-I moleküllerinin ekspresyonu ile hücre yüzeylerinin taranması yoluyla doğal immün sistem doku bütünlüğü hakkında bilgi toplar. Dolayısıyla MHC-I molekülleri doku bütünlüğünün bir göstergesidir.

MHC-I moleküllerinin tanınması genellikle hücre aktivitesinin baskılanması için negatif bir sinyal sağlar. Bunun yanında tüm reseptör ailesi stimülatör formlara sahiptir ve bunlar sinyal aktivasyonunu düzenler. Bu paradigma karşıt sinyallerin çok iyi bir sistemle ayarlanıyor olduğunu ve böylece doğal immün yanıtın başlatılıp başlatılmayacağına karar verildiğini düşündürür.

Fc Reseptörler ile Aktivasyon

Doğal immün sistemin bir çok hücresi Fc reseptörü (FcR) taşır ve antikorla bağlı antijenleri bağlayabilir. FcR’ leri özellikle immünglobülinlerin sabit parçaları (Fc kısmı) ile ilişki kurar. FcR ailesinin tüm üyeleri bir ya da birkaç immünglobülin izotipi için özgüllük gösterir. Antikorun izotipi verilen yanıtta hangi hücrenin aktive olacağına karar verir. İnhibitör FcR’ lerin olmasına rağmen bir çok FcR’ ü aktivasyon sinyalini tetikler. Nötrofil ve makrofajlar gibi fagositik hücreler özellikle IgG1 gibi IgG tipinde antikorlar ile aktive olan FcγR’ leri ile donatılmıştır. FcγR’ nün bağlanması antijen fagositozunu, solunumsal patlama ve sitotoksisitenin ortaya çıkmasını tetikler. Eozinofillerde FcγR’ ler genellikle granüllerden salınımı düzenler. NK hücrelerde FcγR’ ler antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteyi başlatır. Bu işlem sırasında NK hücreleri IgG1 veya IgG3 ile kaplı hedef hücrelerce tetiklenir. Mast hücresi, bazofil ve eozinofillerdeki FcR’ leri IgE için özgüldür. Diğer FcR’ ler ise monomerik antikor moleküllerine çok yüksek afinite ile bağlanırlar. Hücre yüzeyinde IgE ile çapraz bağlanma sitoplazmik granüllerin salınmasını meydana getirir.

Sitokinlerle Aktivasyon

Genel olarak doğal immün sistemin hücreleri sitokinlerle aktivasyona oldukça duyarlıdır. Sitokinler solubl, düşük molekül ağırlıklı glikoproteinler olup bir çok dokudan ortaya çıkabilirler. Bunlar hücreler arası haberleşmeyi sağlayan kimyasal mediyatörler olup efektör hücrelerin diferansiyasyonunu düzenler ve immün yanıtı ayarlarlar. Doğal immün sistemde sitokine bağlı sinyaller hücre aktivasyonu için çok önemlidir. En önemli örnekler; NK hücrelerince üretilen ve makrofajları aktive eden IFN-γ, makrofajlar ve dendritik hücrelerden ortaya çıkan ve NK hücrelerin aktivite ve çoğalmasını düzenleyen IL-15 ve IL-12 ; hasarlı bölgedeki immün olmayan hücrelerden salgılanan ve NK ile dendritik hücrelerin aktivitesini sağlayan IFN-α’ dır.

DOĞAL İMMÜN SİSTEMİN HÜCRESEL ELEMANLARI

Monosit ve Makrofajlar

Monositler yarılanma ömrü 1-3 gün olan ve periferik kanda dolaşan hücrelerdir. Makrofajlar monositlerden kaynaklanan, bu hücrenin dokulara göç etmiş orada farklılaşan ve çoğalan tipleridir. Doku makrofajları genellikle lenfoid organlarda bulunurlar; ancak bunun yanında perivasküler alan, seröz kavite (plevra, periton) gibi bağ dokuda da bulunurlar. Bunun dışında akciğerde alveolar makrofaj, karaciğerde Kupffer hücreleri, kemikte osteoblast, santral sinir sisteminde mikroglia ve sinovyal membranda sinovyositler gibi özelleşmiş makrofajlarda vardır. Makrofajlar PRR veya FcR’ lerin tetiklenmesi ile aktive olurlar aynı zamanda IFN-γ’ ya çok güçlü bir şekilde yanıt verirler. Hidrolitik enzimler, reaktif oksijen ürünleri, sitokinler (TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18), Kemokinler gibi bir çok molekül salgılarlar. Reaktif oksijen ürünleri, nitrik oksit, antimikrobiyal katyonik protein ve peptidler ile lizozomal enzimler gibi çok sayıda hücre içi toksik molekül ile fagosite ettiği mikroorganizmaları etkisiz hale getirebilir. Bunlara ek olarak mikrobiyal organizmalara saldırabilir ve ölü hücreleri de yok edebilirler. Apopitotik hücrelerdeki yüzey moleküllerini tanıyarak, herhangi bir inflamatuvar yanıt oluşturmaksızın bu hücreleri yok ederler. Son olarak kazanılmış immün sistemde çok önemli rolleri vardır. Antijeni yakaladıktan sonra antijen sunan hücre görevi üstlenerek, bu antijenleri T lenfositlere sunarlar. Ancak bu fonksiyon açısından dendritik hücrelerden daha önemsizdirler. IFN-γ salgılayan T hücreleri ile ortaklaşa çalışarak doku tamirinde rol oynarlar, bunun yanında salgıladığı sitokin, kemokin ve büyüme faktörleri ile immün yanıtın orkestra şefidirler.

Dendritik Hücreler/ Langerhans Hücreleri

Dendritik hücreler doğal ve kazanılmış immün sistem arasındaki bağlantıyı sağlayan en önemli hücrelerdir. Birincil görevleri T hücrelerine antijen sunmaktır. Naive T hücrelerini aktive edip kazanılmış immün yanıtı başlatabilen tek hücre tipidir. Dendritik hücreler lenfoid ve myeloid köklerden elde edilirler. Deri ve mukozal yüzeylerde bulunan dendritik hücreler “Lngerhans hücreleri” olarak adlandırılırlar. Hücre dışı molekülleri çok iyi bir şekilde endosite edip parçalayabilirler, ancak yine de bu moleküller T hücrelerini aktive edecek düzeyde yoğunluğa sahip değildirler. Uyarıcı sinyali aldıktan sonra çok etkili bir antijen sunan hücreye dönüşürler. Aktivasyon sinyali TNF-α, IFN-α veya ısı şok proteinleri salgılayan hasarlanmış konak hücreleri veya PAMP’ dan çıkar (Şekil 42-1). Aktivasyon sonucunda dendritik hücredeki kemokin reseptörlerinin profili değişerek, bu hücreler lokal dokulardan lenf nodlarına göç ederler. Buna paralel olarak T hücrelerin aktive olabilmesi için gerekli olan aksesuvar molekülleri eksprese etmeye başlarlar. Lenf nodlarında T hücre bölgesine vardıklarında endosite ettikleri ve parçaladıkları antijeni MHC/peptid kompleksi olarak sunarlar. Yüksek miktarda MHC ve aksesuvar molekül ekspresyonu ile antijen sunumunu ve T hücre uyarılmasını en iyi şekilde gerçekleştirirler.

Doğal Katil Hücreler (NK)

Kazanılmış immün yanıt ortaya çıkarken viral enfeksiyon ajanlarına ve hücre içi patojenlere ilk yanıt veren hücrelerdir. NK hücreler makrofaj ve dendritik hücrelerden salgılanan sitokinlere duyarlıdırlar. Makrofaj ve diğer hücreleri aktive eden özellikle IFN-γ gibi sitokinleri salgılarlar. Ayrıca virüs ile enfekte hücreleri öldürmeye hazırdırlar. Por oluşturan enzimler ve granzimlar enjekte ederek hedef hücrelerin apopitozisine neden olurlar. NK hücre biyolojisinin en önemli özelliklerinden biri, hedef hücrede MHC-I ekspresyonu ortadan kalktığında NK hücrenin aktive olmasıdır. Bu nedenle MHC-I taşımadığı için kazanılmış immün yanıttan çok fazla etkilenmeyen tümör hücrelerinin öldürülmesinde önemli hücrelerdir

Nötrofiller, Eozinofiller ve Bazofiller

Nötrofiller

Nötrofillerde dolaşımda en çok sayıda bulunan beyaz kan hücreleridir. Hızla inflamasyon bölgesine giderek mikropları fagosite edip sindirebilirler. Nötrofil aktivasyonu ve fagositik etkileri FcR veya kompleman reseptörlerinin tetiklenmesi yoluyla oluşur. Fagositozis sırasında ilk olarak patojen fagosit membranı ile sarılır ve fagozom denile membran bağımlı veziküller şeklinde hücre içine alınırlar. Fagozomlar içinde enzim, protein ve peptidler içeren lizozomlarla birleşerek fagosite edilmiş olan mikropları sindirip inaktive ederler. Fagositik kapasitelerinin dışında nötrofiller değişik toksik ürünler üretebilirler. Bu toksik ürünlerin salgılanması oksijen düzeyinin arttığı durumla birlikte olduğu için ‘solunumsal patlama (respiratory burst)’ olarak bilinir. Solunumsal patlama esnasında lizozomal NADPH oksidazlardan ortaya çıkan oksijen radikalleri oluşur. Nötrofiller çok kısa süreli yaşayan hücrelerdir ve aktivasyonlarından çok kısa süre sonra ölürler. Granüllerinde bulunan myeloperoksidaz, elastaz, kollajenaz ve lizozim gibi enzimlerle inflamasyon alanında direk hücresel zararlanma ve makromoleküler hasar yaparlar.

Eozinofiller

Makrofaj ve nötrofillerin aksine eozinofiller çok düşük düzeyde fagositik kapasiteye sahiptirler. Bu hücreler parazitlere karşı güçlü sitotoksik etki gösterirler. En önemli efektör mekanizmaları çeşitli katyonik proteinler (major bazik protein, eozinofilik katyonik protein ve eozinofil kökenli nörotoksin) salgılamalarıdır. Bu proteinler hücre dışına salgılandıklarında hedef mikroorganizmaları direk olarak öldürürler, ancak bunun yanında konak dokuları için de tehlikeli olabilirler.

Bazofiller

Bazofil ve dokulardaki mast hücreleri de histamin, prostaglandinler, lökotrienler, IL-4 gibi sitokinler inflamatuvar mediyatörlerin önemli depolarıdır. Bazofil ve dokudaki mast hücreleri monomerik Ig G için yüksek afiniteli reseptör taşırlar. Alerjenler tarafından FcER’ lerindeki Ig E’ lerin çapraz bağlanması sonucu, bu hücreler atopik alerjik hastalıklarda önemli rol oynarlar. Normal immün yanıtta halen bu hücrelerin rolleri tam olarak anlaşılamamıştır.

Doğal Savunmada Çözülebilir Faktörler

Doğal immün sistemdeki hücrelerin efektör fonksiyonları dolaşan bazı proteinlerce tamamlanır. Bunlardan en önemlisi kompleman sisteminin elemanlarıdır. Bu proteinler özellikle mikrobiyal antijenlerin efektör immün hücrelerce tanınmasına yardımcı olurlar. Mannoz bağlayan lektin de plazmada dolaşan ve opsonin görevi yapan ve de kompleman aktivasyon yolağına katılan bir moleküldür. C- reaktif protein (CRP) akut faz reaktanı olup bakteriyal fosfolipidlerin opsonizasyonuna katılır. Son olarak doğal immün sistem lökosit aktivasyonu ve toplanmasında düzenleyici rol oynayan sitokinler olmadan çalışamaz (tablo 42-2).Doğal immün sistemin hücreleri sadece belli sitokinleri üretmezler aynı zamanda sitokinlerin hedefi olarak da görev yaparlar.

KAZANILMIŞ İMMÜN SİSTEM

Kazanılmış İmmün Sistemin Aktivasyonu

Antijen Tanınması

Antijen Spesifik Reseptörlerin Yapısı

Doğuştan olan immün sistem mikrobiyal antijenlerdeki ortak yapısal bölümleri tanır, ancak kazanılmış immün sistem tüm antijenlere yanıt vermek için yapılanmıştır. Bu, iki temel antijen tanıma reseptörü ile başarılır: antikorlar ve T hücre reseptörleri (TCR). Bu reseptörler antijenleri şekildeki küçük değişiklikler aracılığı ile tanırlar. Antijeni tanıyan yapılar, antijen yapısını tamamlıyıcilar ve antijeni kovalent olmayan bağlarla bağlarlar. Antikorlar B hücreleri üzerinde yüzey reseptörleri olarak eksprese olurlar ya da salınırlar. Proteinlerin tersiyer biçimleri ile oluşturulan konformasyonal yapıları tanırlar. Bunun aksine, α-β TCR’ ler, antijen sunan hücrelerin yüzeyindeki MHC moleküllerine gömülü olan küçük lineer peptidlerce oluşturulan epitoplara spesifik olarak uyarlar.

Antikorlar, disülfid bağlarla kovalent bağlanan, birbirinin aynı iki ağır zincir ve iki hafif zincirden oluşur. Her zincirin N-terminalindeki alan değişkendir ve antijenle etkileşime giren tanıma bölümünü oluşturur. Her antikorun benzer özgüllükte iki bağlama kolu vardır. Ağır ve hafif zincirlerin C-terminalleri, antikorun alt grubunu (hafif zincirler için κ ve λ , ağır zincirler için IgM, IgA, IgD, IgE, IgG) belirleyen sabit bölgeyi oluşturur. IgA ve IgG için ek alt gruplar tanınabilir. Antikorların sabit bölgeleri Fc bölgesini içerir. Fc bölgeleri doğal immün sistem hücreleri üzerindeki FcR’ ler için de ligandır. Fc bölgeleri J zinciri varlığında polimerize (IgA) veya pentamerize (IgM) olabilir.

TCR’ler, N-terminal alanında her biri üçer tamamlayıcı bağlama alanı içeren, α-zincirler ile β-zincirler ya da γ-zincirler ile δ-zincirlerden oluşan ikili peptid yapıdadırlar. Tamamlayıcı bölgeler antijenik şekillerle bağlantı kurarak özgüllüğü belirlerler. α-β TCR’ ler sadece MHC molekülleri tarafından sunulan peptid parçaçıklarını tanırlar. γδTCR’ ler ise daha değişkendir ve MHC-benzeri moleküller tarafından sunulan bazı glikolipid antijenleri veya antikorlara benzer fonksiyon gösteren, işlenmemiş antijenleri tanıyabilirler. Antikor ve TCR’ lerin repertuvarı oldukça çeşitlidir ve birbirinden farklı 1015kombinasyon civarında olduğu tahmin edilmektedir. Bu geniş çeşitlilik genetik olarak kodlanamaz; kazanılmış olduğu düşünÜlmektedir. Bu geniş çeşitliliğin temelini rekombine ve modifiye olan 400 civarında gen oluşturmaktadır. İmmünglobülin ağır zincirleri kromozom 14 üzerinde kodlanan 4 gen parçasından yapılırlar: “variable” (değişken), “diversity” (çeşitli), “bağlayıcı” ve “sabit alan” gen parçaları. Ayrıca, TCR β-zincirleri ve δ-zincirleri, TCR genlerinin “variable”, “diversity”, “bağlayıcı” ve “sabit alan” bölgelerinin rekombinasyonu ile düzenlenirler. İmmünglobülin hafif zincirleri ile TCR α ve γ-zincirlerinin “diversity” parçası yoktur ve 3 gen parçasından oluşurlar. Antikor ya da TCR yeniden düzenlenmesi sırasında, gen parçaları nükleazlar tarafından kesilir ve her reseptör geni için lineer kodlama ünitesi oluşturmak amacı ile DNA düzeyinde birbirine eklenir. Birkaç farklı mekanizmanın birleştirilmesi ile geniş bir reseptör çeşitliliği oluşturulur. İlk olarak, genom gen parçalarının bir çok formunu içerir; her reseptör veya antikor bu gen parçalarının farklı kombinasyonunu kullanır. İkinci olarak, ekleme olayı kesin değildir ve variable/diversity, diversıty/bağlayıcı ya da variable/bağlayıcı birleşimlerinde nükleotid değişikliklerine neden olurlar. Bu kusurlar nedeniyle tamamen farklı amino asit dizileri ile sonuçlanabilirler. Son olarak, deoksiribonükleotidil transferaz enzimi tarafından birleşme bölgesine rastgele nükleotidler eklenebilir.

TCR dizileri, rekombine olduğunda değişmeden kalır. Bu kural redaksiyona uğrayabilen immünglobulinler için geçerli değildir. İmmunglobülin redaksiyonu, tüm variable bölgenin yenilenmesi (reseptör redaksiyonu), immün yanıt sırasında variable/dıversıty/bağlayıcı ünitelerin farklı sabit bölge genleri ile kombine olduğu sınıf değişimleri, ya da immün yanıt sırasında tümleyici-belirleyici bölgelerin mutasyona uğradığı somatik hipermutasyonları içerebilir.

Antijenin İşlenmesi

T hücreleri doğal antijenleri değil, MHC sınıf I ve sınıf II moleküllerinin sunduğu peptid parçaçıklarını tanır. MHC moleküllerinin iki sınıfı, iki farklı T hücre alt grubu tarafından tanınır. CD4+ T hücreler, MHC sınıf II moleküllerine gömülü peptid antijenleri tanırken; CD8+ T hücreler, MHC sınıf I ile kompleks yapmış peptidlere yönelirler. Genel olarak, MHC sınıfII moleküller, yalnızca dendritik hücreler, monositler, makrofajlar ve B hücreler gibi profesyonel antijen sunan hücreler üzerinde eksprese olurlar. MHC sınıf II molekülleri ile sunulan peptidler, hücre dışı antijenik yapılar olup önce endozomlar içine alınırlar. Endozomlarda özellikle katepsin olmak üzere proteinazlar tarafından sindirilerek sunulmak üzere hazırlanırlar. Bazen hücre içi proteinler veya membran proteinleri de bu yolla sunulabilirler. MHC sınıf II moleküller invaryant zincir adı verilen bir protein ile ilişkili olarak endoplazmik retikulumda toplanırlar. Moleküller, peptid-bağlayıcı yarığın hücre dışı proteinlerden türeyen peptidlere ulaşabilir hale gelmesi için invaryant zincirin yarıktan çıkarıldığı endozoma taşınırlar. 10 ila 30 amino asitlik peptidleri sunabilen MHC sınıfII molekülleri, CD4+ T hücreleri tarafından tanınabilecekleri hücre yüzeyinde sergilenirler.

MHC sınıf I ile sunulan peptidler, büyük bir sitoplazmik multiprotein enzim kompleksi olan proteozom tarafından sitozolde hazırlanırlar. Antijen işleyici proteinler ile ilişkili taşıyıcı olarak adlandırılan, özelleşmiş bir taşıyıcı sistem, antijenik peptidlerin sitozolden endoplazmik retikuluma geçişini kolaylaştınr. Burada yeni oluşturulan MHC sınıf I moleküllerine bağlanan peptidler, antijen-spesifik CD8+ T hücreleri tarafından tanınacakları hücre yüzeyine taşınırlar.

Antijen-işleyici yolun doğası immün yanıttaki olayların sırasını belirler. Hücre dışı antijenler genellikle endozomal havuza girerek CD4+ T hücrelerini uyarmak için MHC sınıf II molekülleri ile ilişki kurarlar. Hücre içi enfeksiyöz ajanların antijenlerini de içeren sitozolik antijenler, yıkılarak CD8+ T hücre yanıtını başlatmak için MHC sınıf I molekülleri ile sergilenirler.

Kazanılmış İmmün Sistemin Hücresel Elemanları

T Hücreleri
T Hücre gelişimi

T hücreler fetal karaciğer ya da kemik illiğindeki hematopoetik kök hücrelerden gelişirler. T hücre gelişimindekullanılacak öncül hücreler, T hücre olgunlaşmasının ileriki basamaklarının gerçekleşeceği timusa yerleşmişlerdir. T hücreler, TCR genlerini rekombine edebilmelerini sağlayan rekombinaz aktive edici genler ve terminal deoksinükleotidil transferaz eksprese ederler. TCR’ nin yeniden düzenlenen α-zinciri ve öncül TCR β-zinciri birlikte eksprese olur. İmmatür TCR kompleksinden gelen sinyaller ikinci α-zincir alelinin yeniden düzenlenmesini engeller; CD4 ve CD8 moleküllerinin proliferasyon ve ekspresyonunu başlatır. Bunu takiben, TCR β-zinciri rekombine olur ve hücre yüzeyinde düşük miktarda TCR eksprese olur. Bundan sonra, T hücre timik mikro çevre, özellikle de timik epitelyal hücreler, makrofajlar ve dendritik hücreler, tarafından ayarlanan bir çok farklılaşma ve seçilme basamaklarından geçerler. Timositlerin erken evreleri, çoğunlukla epitel hücrelerle birbirlerini etkiledikleri timik kortekste kalırlar. Sonrasında, kortikomedüller bileşkede dendritik hücreler ve makrofajlarla karşılaştıkları medullaya göç ederler. Timik stromal hücreler IL-7 gibi lenfopoetik büyüme faktörleri salgılayarak T-hücre proliferasyonunu düzenlerler. TCR’ nün epitelyal hücreler ve dendritik hücreler/makrofajlar üzerindeki MHC molekülleri ile birbirini etkilemesi timositin geleceğini belirler. Timik epitelyal hücreler üzerindeki peptid/MHC komplekslerinin TCR tarafından düşük düzeyde tanınması “pozitif seleksiyon” ile sonuçlanır. Bu tanıma olayı, hücreleri apoptotik hücre ölümünden kurtarır ve sadece fonksiyonel reseptörleri olan T hücrelerin yaşamasını sağlar. Hiçbir MHC antijen kompleksine uymayan reseptör taşıyan timositler ise ihmal edilerek ölür. TCR ve peptid/MHC kompleksi arasında yüksek afiniteli ilişki, bunu gösteren T hücrenin apoptotik ölümüne neden olur. Bu “negatif seçilme” olayı, kendi-antijenlerine özgüllük gösteren T hücrelerini yok eder ve bir çok otoantijene karşı “santral tolerans”tan sorumludur. Timositlerin yaklaşık %1’ nin bu sıkı seçilme olayını geçebildiği tahmin edilmektedir. Seçilme geçerken, T hücreleri, hücre yüzey moleküllerinin sıralı ekspreyonu ile farklılaşmayı sürdürmektedir. CD4 ve CD8 moleküllerinieksprese eden timositler, MHC sınıf II kompleksler ile ilişki kurmuş olan CD4+ yardımcı T hücrelere ve MHC sınıf I komplekslerle ilişki kuracak olan CD8+ sitotoksik T hücrelere dönüşür.

T Hücre Aktivasyonu ve Aksesuvar Moleküller

T hücre aktivasyonu TCR komplekslerinin antijen sunan hücre yüzeyindeki MHC molekülü ile sunulan antijenik peptidleri tanıması ile başlar. T hücreler tarafından antijenin tanınması proliferasyon ve farklılaşmayı sağlar ve farklı efektör fonksiyonları tetikler. Ancak burada yalnızca TCR uyarılması yeterli değildir. T hücre yüzeyindeki aksesuvar moleküllerin de antijen sunan hücre üzerindeki ligandları ile ilişkiye girmesi gerekir. Aksesuvar moleküllerin bir spektrumu bilinmektedir. Koreseptörler, CD4 ve CD8, MHC sınıf I ve sınıf  II mokülleri ile ilişkiye girer ve TCR üzerinden aktivasyon sinyalle destekler. Adezyon molekülleri (integrinler) T hücreler ve antijen sunan hücreler arasındaki ilişkiyi stabilize eder. Son olarak, özelleşmiş ko-stimulatör moleküller TCR sinyaline ek olarak ikinci bir sinyal daha sağlar. Bu ikinci sinyalin yokluğunda, T hücreler apopitozise uğrar ya da yanıtsız yani anerjik hale gelirler.

T hücre üzerindeki, en iyi bilinen ve çalışılmış olan kostimülatuvar molekül, aktive antijen sunan hücreler üzerinde eksprese edilen CD80/CD86 ligandlarına bağlanan CD28 molekülüdür. CD28 aracılı sinyaller, başta IL-2 salgılanması olmak üzere, yanıt veren T hücreler üzerinde bir çok aktivasyon molekülünün ekspresyonu için zorunludur. TCR’ dan gelen bir çok sinyal bir çok genin aktivasyonu ve T hücrenin hücre döngüsüne girmesine neden olur. Sinyaller bir sitoplazmik olaylar kaskadı ile iletilir. TCR ve onunla ilişkili CD3 molekülünün çapraz bağlanması (cross-link) fosfotirozin kinazın çalıştırılması ve aktivasyonu ve TCR’ ün moleküler içeriğinin ve farklı adaptör moleküllerin fosforilasyonu ile sonuçlanır. TCR aracılığı ile iletilen sinyaller, gen ekspresyonunu düzenleyen transkripsiyon faktörlerinin aktivasyonu ile sonuçlanan MAP-kinaz, protein-kinaz C ve kalsinörin yolu; fosfotidil inozitol ürünlerinin oluşturulması ve hücre içi kalsiyumun arttırılması gibi bir çok biyokimyasal yolu aktive eder.

TCR stimülasyonunun sonucunu üç temel değişken belirler: TCR/antijen ilişkisinin süre ve afinetesi, yanıt veren T hücrenin matürasyon evresi, antijen sunan hücrenin doğası. T hücre yanıtlarının başlamasında antijen sunan hücreler önemli rol oynarlar. Kostimülatör sinyaller oluşturan aksesuvar moleküllerin ekspresyonunu arttırilar. Dendritik hücreler Üzerinde MHC/peptid komplekslerinin özellikle yoğun olması, bu hücrelerin naive T hücreleri aktive etmesini sağlar. Bunun aksine, bellek ve efektör hücrelerin aktivasyon eşiği düşüktür ve periferik doku hücreleri tarafından sunulan antijene tepki verebilir.

T HÜCRE FARKLILAŞMASI VE EFEKTÖR FONKSİYONLARI

T hücre aktivasyonu, klonal olarak antijen spesifik T hücreleri seçmek ve genişletmek amacı ile T hücre proliferasyonuna neden olur. Klonal proliferasyonun boyutu son derece etkileyicidir. Antijen spesifik CD8+ T hücrelerin sıklığının 50.000 kat arttığı tahmin edilmektedir. CD4+ T hücreler de klonal olarak seçilir ama daha az prolifere olur. Antijen tanımaya yanıt olarak ortaya çıkan T hücre proliferasyonu, IL-2 ağırlıklı otokrin mekanizmalarca yürütülen T hücreler, hızlı büyüme evresinde, neredeyse hiç bir efektör fonksiyonu olmayan naive T hücrelerden efektör T hücrelere farklılaşır. Efektör hücreye geçiş, temel bir fonksiyonel kayma ile oluşur. Şunu belirtmek gerekir ki; öncelikle, efektör T hücrelerin aktivasyon eşiği düşüktür; kostimülasyon gerektirmezler ve profesyonel antijen sunan hücreleri içermeyen dokuları da tarayabilirler, ikinci olarak, periferik dokulara ulaşabilmek için Kemokin reseptörleri ve adezyon moleküllerinin ekspresyonunu değiştirebilirler. En sonunda da efektör fonksiyon kazanırlar, CD8+ hücrelerin temel efektör fonksiyonu antijen taşıyan hedef hücrelerin lizisidir. CD4+ hücreler, fagositlerin ve diğer lenfositlerin aktivasyonunda önemli rol oynayan çok sayıda yüzey molekülü eksprese ederler ve bir çok sitokin salgılarlar. CD8+ hücreler timustan çıkışta sitotoksik T hücrelerine farklılaşmaya programlanmıştır; CD4+ T hücreler için ise seçenek spektrumu geniştir. CD4+ efektör T hücrelerin farklı alt tipleri, ürettiği sitokinlerin tipine dayanılarak ayrılır. T helper 1 (TH1) adı verilen CD4+ T hücreler, daha çok geçikmiş tipte aşırı duyarlılık reaksiyonları gibi hücresel immünitede görev alan IFN-γ ve TNF-α üretirler. TH2 olarak adlandırılan CD4+ T hücreler ise tercihen B hücre yanıtlarını ve eozinofil aktivasyonunu düzenleyen sitokinler olan IL-4, IL-5 ve IL-13 üretirler. Hangi farklılaşma yolunun seçileceği T hücrere aktivasyonunun erken evrelerinde belirlenir ve mikro çevrede bulunan doğal immün sistem hücrelerince yapılan sitokinler, ko-stimülator sinyallerin doğası ve TCR-MHC/antijen ilişkisinin aviditesi gibi bir çok faktöre dayanır.

T hücre efektör fonksiyonları, antijenin TCR tarafından tanınması ile tetiklenir. CD8+ T hücreler, uygun MHC sınıf I/peptid kompleksi tanıyınca, hedef hücrede apoptozise neden olur. T hücre antijen temasının olduğu bölgeye toplanır; temas alanında özelleşmiş litik granüller birikir. Por oluşturucu bir protein olan perforin, litik granüllerden salınarak hedef hücre membranına saldırır. Proteazlar (granzimler) enzim kaskadlarını aktive ederek apoptotik olayı başlatmak için hedef hücre içine verilirler. CD8+ T hücreler tarafıdan kulanilan mekanizmalar NK hücrelerininkilerle aynıdır. CD4+ T hücreler ise sadece Fas (CD 95) hücre yüzeyi molekülü eksprese eden hücrelerde apoptozise neden olabilir ve buradaki mekanizma farklıdır. Aktive olmuş CD4+ T hücreler Üzerinde eksprese olan Fas ligandı (CD178), Fas’ ı tetikleyerek apoptotik kaskadı başlatır. CD4+ efektör T hücreler tarafından sitokin salgılanması, antijenin MHC sınıf II  molekülü ile sunulması ve bu T hücre tarafından tanınması sonucunda ortaya çıkar. T hücrelerin hedef hücrede toplanması, sitokinlerin salınımı ve stimulatör hücre yüzey moleküllerinin ekspresyonu izler. Th1 ve Th2 lenfositler, B hücrelere yardım etmek için ise, B hücre yüzeyindeki CD40’ı stimüle etme amacıyla CD40 ligand (CD154) eksprese ederler. TH1 hücreler, B hücreleri IgGl ve IgG3 sınıfından opsonizan antikorlar yapımı için aktive eder; TH2 hücreler ise üzerinde IgM taşıyan B hücre yanıtlarının başlatılmasından ve tüm diğer sınıflardan immünglobülinlerin özellikle IgE  yapımının desteklenmesinden sorumludur.

T HÜCRE HOMEOSTAZI

Etkin immünite, immün sistemin hızlı bir şekilde çok sayıda antijen spesifik T hücre oluşturma kapasitesine bağlıdır; ancak T hücre kompartmanında yer sınırlıdır. Yer ve kaynaklar için yarışı ve hayat boyu antijen maruziyeti ile T hücre çeşitliliğinin bozulmasını engellemek için, kazanılmış immün sistem bazı karşı mekanizmalar uygular. Aktivasyon olayı sırasında, T hücre yüzey moleküllerinden biri olan CTLA-4 (CD152) ve antijen sunan hücreler üzerindeki CD80/CD86 arasındaki ilişkiden güçlü bir negatif sinyal oluşur. Ayrıca, CD4+ T hücreler aktivasyon ile indüklenen hücre ölümüne giderler. Aktive CD4+ T hücreler Fas ligandı salgilamaya başlar ve Fas-aracılı ölüme duyarlılık geliştirerek komşu T hücrelerde apoptotik intihar ortaya çıkar. Bu mekanizmalar T hücre antijen yanıtlarının erken evrelerinde kısıtlamalar ortaya çıkarır. Aşağıda anlatılan diğer mekanizmalar ise antijenin ortadan kaldırılması başarıldığında genişlemiş antijen-spesifik T hücrelerin hızla azaltılmasını kontrol ederler. İmmün yanıtı başlatan antijenin ortadan kaldırılması, sitokinlerin ve ko-stimülatör moleküllerin azalmasına neden olur ve büyüme faktöründen yoksun hale gelen T hücreler apoptozis ile ölür. Antijen tarafından genişletilen popülasyonun sadece %5′ inin antijen temizlenmesi sonrasında yaşamını sürdürdüğü tahmin edilmektedir.

B LENFOSİTLER

B HÜCRE GELİŞİMİ

B hücreler kemik iliğinde yapılır. Özelleşmis lenfoid olmayan stromal hücre mikro çevresi tarafından desteklenen lenfoid kök hücreleri, farklı B serisi hücrelerine farklılaşır. Kemokin (stromal hücreden salgilanan faktör-1) ve sitokinlerin (IL-7) yardımı ile öncül B hücrelerde ağır-zincir ve hafif-zincir immünglobülin genlerinin sıralı yeniden düzenlenmesi sıkı kontrol altında gerçekleşir. Pre-B hücreler Üzerinde, membran (μ-zinciri ile öncü bir hafif zincir pre-B-hücre reseptörünü (BCR) oluşturur. Bu reseptörden sağlanan sinyallerin farklı hafif-zincir gen parçalarını yeniden düzenleyecek bir serinin proliferasyonunu sağladığı düşünülmektedir.

Kemik iliğinde yapılan B hücrelerin sadece %10′ unun geri dönüşüm havuzuna ulaştığı düşünülmektedir. Kayıpların çoğunun kendi-antijenlerine karşı reseptör eksprese eden immatür B hücrelerin negatif seçimi ve klonal delesyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Yüzeyde sunulan IgM’ nin bir çok kendi-antijen ile çapraz bağlanması immatür B hücrelerin ölmesine neden olmaktadır. Kendi-reaktif olan B hücreler, hafif zincirinin kendi-reaktif olmayan yeniden düzenlenen bir hafif zincir ile değiştirilmesi (reseptör redaksiyonu) ile ölümden kurtarabilir. Matürasyon ile birlikte B hücreler yüzey IgD eksprese etmeye başlarlar. IgD-pozitif ve IgM-pozitif B hücreler kemik iliğinden çıkarak periferik lenfoid dokulara ekilirler.

B HÜCRE UYARILMASI

Matür B hücreler, antikor salgılayan efektör hücreler haline gelmek için çözünebilir veya hücreye bağlı antijenler tarafından aktive edilirler. B hücreler, protein, polisakkarit ve lipidleri içeren bir sürü antijene tepki verir. Antijenin hücre yüzeyindeki IgM moleküllerine bağlanması BCR kümelenmesine neden olur. Antijeni-bağlayan protein yanında BCR iki proteinden oluşmaktadır: Ig-α ve Ig-β. Ig-α /Ig-β heterodimeri sinyal iletiminde görev yapar ve hücre içi sinyaller kaskadını başlatır. BCR’ nün ligand bağlayan ve sinyal ileten ünitelerden oluşması ve bunu izleyen gen indüklenmesine neden olan sinyal olayları TCR’ nindekine benzer. BCR tetiklenmesi ko-reseptörler tarafından arttırılır. Bu ko-reseptör kompleksi, CD81, CD19 ve CD21’den oluşur; CD21 opsonize olmuş antijenler Üzerindeki kompleman parçalarına bağlanır.

Naive B hücrelerin immünglobülin reseptörlerinin tetiklenmesi için aksesuvar sinyallere gereksinimi vardır. Yardımcı T hücreler ya da mikrobiyal komponentlerden ikinci sinyaller alırlar. Bakteriyel polisakkaritler gibi rnikrobiyal ögeler, yardımcı T hücrelerin yokluğunda antikor yapımına neden olurlar (timustan bağımsız antijenler). Protein antijenler içinse (timus-bağımlı antijenler), başlangıçtaki BCR stimülasyonu, hücreyi yardımcı T hücreler ile etkileşime girmeye hazırlar. Aktive olmuş bu B hücreler hücre döngüsüne girmeye başlar; CD80 ve CD86 gibi T hücrelere kostimülan sinyaller sağlayan, hücre yüzey molekülleri ve belirli sitokin reseptörlerini arttırır. Bu B hücreler, yardımcı T hücreleri aktive etmeye ve bu T hücrelerden salgılanan sitokinlere tepki vermeye hazırdır ama T hücre yardımı olmadan antikor yapan hücre haline diferansiye olamazlar.

B HÜCRE FARKLILAŞMASI

Antijen tarafından aktive edilen B hücrelerin farklılaşması, yardımcı T hücreleri ile etkileşimine bağlıdır. B hücreler, antijen reseptörlerini sadece antijeni tanımak için değil aynı zamanda onu içine almak için kullanır. Endositoz ile alınan antijenin işlenmesinden sonra, MHC sınıf II/peptid kompleksleri, CD4+ T hücreler tarafından tanınacakları, hücre yüzeyinde ortaya çıkar. Ayrıca, B hücreler ko-stimülatör moleküller eksprese ederek T hücrelerin aktivasyonu için optimal koşulları sağlar. Aktivasyon ile, CD4+ T hücreler yüzeylerinde CD154 eksprese eder ve B hücre partnerlerinin yüzeyindeki CD40 molekülünü stimüle edebilirler. CD40/CD154 etkileşimi, bunu izleyen B hücre proliferasyonu ve farklılaşması için gereklidir. Yardımcı T hücreler tarafından salgılanan sitokinler, CD154 ile birlikte çalışarak B hücre farklılaşmasını arttırır ve izotip değişimini kontrol ederek antikor tipini belirler. İzotipler, efektör moleküller olarak antikorun çeşitliliğini büyük oranda etkiler bunun yanında sitokinler de ağır zincir sabit bölge genlerinin transkripsiyonel aktivasyonunu uyararak değişimi sağlar. B hücrenin, T hücre bağımlı farklılaşması ve mutasyonu, sekonder lenfoid dokulardaki özelleşmiş yapılar olan germinal merkezlerde olur (Şekil 42-5). B hücreler burada büyük miktarlarda yüksek afiniteli antikor yapımı ile sonuçlanan önemli değişimlerden geçerler. B hücrelerin değişken bölgeleri somatik hipermutasyonla değişir. Bunun sonucunda, yüksek afiniteli immünglobülin reseptörleri bulunduran B hücreler yaşamak için seçilir (afinite matürasyonu).

LENFOSİTLER VE LENFOİD DOKU

Kazanılmış immün yanıtın başlaması, az sayıda olan antijen-spesifik T hücre ve B hücrelerin antijen sunan hücre ve ilgili antijenleri ile karşılaşmasına bağlıdır. Aslında antijen tanınmasının dokuda gerçekleşmesi ve gerekli momentumu sağlayacak yeterli sayıda antijen sunan hücre ve lenfositin bir araya getirilebilmesi zordur. İmmün sistem, antijeni lenfosit trafiği ve birikiminin olduğu bölgeye getirecek özelleşmiş lenfoid mikro yapılar kullanır. Sekonder lenfoid organlar, kan kaynaklı antijenler için dalak; periferik dokularda olan antijenler için lenf nodları; epitelyal yüzeylerden toplanan antijenler için mukoza ilişkili lenfoid doku, bronşlarla ilişkili lenfoid doku ve gastrointestinal sistem ilişkili lenfoid dokudur. Lenfositler sekonder lenfoid organlarda dolaşarak sürekli antijenlerini ararlar. Sekonder lenfoid organlarda yuvalanmaları özelleşmiş mikro-damarlar, yüksek endotelyal venüller tarafından kolaylaştırılır. İlgili antijenleri sekestre etmek için farklı sekonder lenfoid organlar farklı stratejiler geliştirmişlerdir. Periferik dokulardaki antijenler ilk olarak, aktive olduktan sonra, drene olan lenf yolu ile antijeni lenf nodlarına taşıyan dendritik hücreler tarafından karşılanırlar. Antijen taşıyan bu dendritik hücreler lenf nodlarına aferent lenfatik damarlar yolu ile girerler ve işlenmiş antijeni T hücrelere sunmak için T hücreden zengin bölgelere yerleşirler. Bu işlem sonucunda, antijenin, az sayıda olan antijen spesifik T hücreler tarafından taranabileceği bir ortamda toplanması ve konsantre edilmesi sağlanmış olur.

Lenf nodlarında B hücreler, T hücrelerden ayrılmış ve folilüllere lokalize olmuştur. Eğer B hücreler birlikte çalışacakları T hücreleri bulurlarsa germinal merkezlere girebilirler. Germinal merkezler, parça halindeki antijeni ya da hücre yüzeyindeki immün kompleksleri yakalayan foliküler dendritik hücrelerden oluşan bir ağ içerirler. İşlenmemiş antijen, antijene spesifik B hücreleri tarafından alınır, işlenir, sunulur ve antijene spesifik T hücrelerce tanınır. Bu T hücreler, somatik hipermutasyon, afinite seçimi ve sonuçta izotip değişimine yol açaçak germinal merkez reaksiyonunu destekleyen sitokin ve hücre-hücre teması sinyalleri sağlar. Germinal merkezler antikor salgılayan plazma hücreleri ve bellek B hücrelerinin yapımı için gereklidir.

Bellek

Kazanılmış immünitenin önemli bir sonucu, primer bir infeksiyondan sonra uzun süreli koruma sağlayacak olan immünolojik belleğin oluşturulmasıdır. Aşılama sonrasında belleğin indüklenmesi tıptaki dönüm noktası başarılardan biridir. İmmünolojik belek, daha önce karşılaşılan patojenlere daha hızlı ve etkin tepki verme yeteneği olarak tanımlanır. İmmünolojik belleğin temeli, antijene spesifik bellek B hücreleri ve T hücrelerinde kalitatif ve kantitatif değişikliklerdir. Antijen tarafından sağlanan tepkilerdeki klonal genişleme ve seçimin doğrudan sonucu olarak, antijene spesifik bellek B hücreler ve bellek T hücreler, naive repertuvar ile karşılaştırıldığında 10 kattan 100 kata, 100 kattan 1000 kata artar. Bellek T hücreleri ve B hücrelerinin, primer immün yanıtın son dönemlerinde klonal azaltmadan kurtulma mekanizmalan açık değildir. Ancak, antijene spesifik B hücreleri ve T hücrelerinin zenginleştirilmesi, sistemin yeni gelen saldırılara duyarlılığını arttırır ve 4 ile 10 bölünmeden oluşan bir başlangıç sağlar. Sayıca artış yanında, bellek T hücreleri ve B hücreleri, naive eşdeğerlerinden fonksiyonel olarak da farklıdır. Bellek hücreleri uzun ömürlüdür ve belirli sitokinlerin varlığında sürekli olarak antijenik stimülasyona gereksinim duymadan yaşadığından her bir bellek hücrenin yaşam süresince immünolojık belleği garantiler. Bellek B hücreleri somatık hipermutasyon ve antijene yüksek afinite gösteren IgG ve IgA izotipleri oluşturur. Yüksek afiniteli antikorların hücre yüzeyinde ekspresyonu daha etkin antijen alınımını sağlayarak T hücre ile elzem olan ilişkiyi artırır. Yüksek afinitenin, bellek B hücrelerinde naive B hücrelere göre antijen bağlamada üstünlük sağlaması, somatik olarak mutasyona uğramış antikor moleküllerinin ilerleyici afinite matürasyonuna neden olur.

TCR, izotip değişimi ya da afinite matürasyonuna uğramadığından, bellek T hücrelerini naive ya da efektör hücrelerden ayırmak daha güçtür. Bellek T hücreleri, daha fazla hücre yüzey integrinleri ve diğer adezyon moleküllerini eksprese eder ve farklı bir hücre yüzey kemokin reseptör profili gösterir. Efektör hücrelerin tersine, aktivasyon göstergeleri yoktur ve efektör fonksiyonlarının devamı için antijenik stimülasyona ihtiyaçları vardır. Naive T hücrelerin tersine, antijen stimülasyonuna karşı aktivasyon eşikleri daha düşüktür ve kostimülatuvar sinyallere daha az bağımlıdırlar. Antijen stimülasyonuna ihtiyaçlarının daha az ve klonal boyutlarının daha geniş olması, antijenle ikincil karşılaşmada hızlı ve etkin yanıta neden olur. Bunun yaninda, bellek T hücreleri hücre bölÜnmesine ihtiyaç, duymadan efektör fonksiyonlarını sürdürebilir.

İmmünolojik Tolerans ve Otoimmünite

Otoimmün hastalıklar, kabaca kişinin kendi immün sistem elemanlarının yine kişinin kendi doku veya hücrelerine saldırması sonucu oluşan hastalıklar olarak tanımlanabilir. Bilimsel olarak ilk kez, Alman kimyacı Paul Ehrlich tarafından; “ototoksik dehşet (horror autotoxicus)” tanımlaması ile dikkat çekmiştir. Bu teoride de immün sistemin, yabancı antijenlerle reaksiyona girmesi yerine kendi antijenlerine saldırmaya odaklanması şeklinde tanımlamıştır.

Organizmanın savunma gücünü oluşturan immün sistem normal şartlarda, dışarıdan gelebilecek her türlü yabancıya, kendinden olmayan (non-self) her türlü antijene karşı kendisini savunurken; bireyin kendine ait (self) antijenlerine karşı bir reaksiyon göstermemektedir. İmmünolojik bu yanıtsızlık durumuna “immün tolerans” denmektedir. İmmün toleransın ortaya çıkması için immün sistem hücrelerinin (özellikle T ve B lenfositlerin) self-antijenlere karşı immün yanıt oluşturmamayı öğrenmesi gerekir. Bu eğitim ve öğretim embriyo döneminde, öncelikle timüs ve kemik iliğinde, daha sonra da periferde verilmektedir. Timüs ve kemik iliğinde oluşan toleransa “santral tolerans”, daha sonra ise periferde gelişen toleransa da “periferik tolerans” denir. Bu tolerans mekanizmaları asıl itibari ile çok sıkı olarak kontrol edilmekte ve değişik basamaklarda bu toleransın kırılması engellenmektedir. Ancak bir takım sebeplerle organizmanın yabancı antijenlere karşı savunmasında görevli olan immün sistem elemanlarının self-antijenlere karşı duyarsızlığının veya toleransının kırılması sonucu self doku ya da hücrelere karşı saldırılar başlayabilir. Bu yolla oluşan hastalıklar “otoimmün hastalıklar” başlığı altında incelenir.

Self Tolerans Mekanizmaları

Her kişinin kanında, hücrelerinde veya konnektif dokularında potansiyel olarak immünojenik olabilecek “self-antijenler” bulunmaktadır. Bu antijenler kişinin lenfositleri ile sıklıkla karşılaştırılırlar; ancak, normalde lenfositler bu antijenlere yanıt vermezler. Bu yanıtsızlık, özellikle self reaktif olabilecek olan lenfositlerin olgunlaşmasının engellenmesi ile mümkün olmaktadır.

Self toleransın devamlılığından aşağıdaki mekanizmalar sorumludur
Self-antijenlere karsı tolerans dinamik bir olaydır ve süreklilik gerektirir. Kişinin T lenfosit reseptörü gelişiminde self veya non-self antijenleri tanıyabilen TCR yani T hücre yüzey reseptörleri gelişebilir. Bu self reaktif olan T lenfositlerin gelişiminin engellenmesi veya toleransı çeşitli basamaklarda oluşturulur. Timustaki lenfosit gelişimi ve eğitimi sırasında self reaktif olan lenfosit klonlarının yok edilmesine daha önce de bahsi geçtiği gibi “santral tolerans”, buna karsın perifere çıkan self reaktif lenfositlerin etkisiz hale getirilmesine ise “periferal tolerans” denilmektedir.

Santral tolerans: Embriyonik dönemde timusta T lenfositler, kemik iliğinde ise B lenfositlerin çoğalma periyodunda bu hücrelere devamlı self-antijenler sunulmaktadır. Bu hücrelerden self-antijenlere aşırı reaksiyon gösteren klonlar, apoptosis denilen programlı hücre ölümü ile öldürülerek matür lenfosit haline gelmeleri engellenir. Bu sntarl toleransın temel mekanizmasını oluşturur. Bu karşılaşma esnasında self-antijene hiç cevap vermeyen anerjik klonlar da büyüme sinyali alamadıkları için yok olurlar. Hal bu ki, self-antijene az miktarda yanıt veren T lenfosit klonlarının yaşaması sağlanır ve perifere gönderilir.

Periferal Tolerans: Bir şekilde santral tolerans mekanizmalarından kaçan lenfositler veya sadece periferde bulunan ve daha önce timusta kendilerine sunulmamış self-antijenlere karşı reaktif olan lenfositler periferal dokularda self-antijene reaksiyon gösterebilirler. Bu durumda immün yanıt sekonder sinyaller denilen kostimulatuvar moleküllerin eksikliği yoluyla engellenir ve immün yanıt yerine tolerans olusur. Bu duruma “periferal tolerans” denir.

Santral Tolerans Mekanizmaları 

Lenfositler kemik iliginde T lenfosit grubuna farklılaştıktan sonra eğitim ve olgunlaşma için timusa gelirler. Burada sakıncalı olmayan T lenfosit klonlarından matür T lenfositler oluşturulur. Bu matürasyon sırasında T lenfositlerinin antijeni algılayan TCR yüzey reseptörleri ile beraber antijen tanınmasında yardımcı moleküller olan CD4 ve CD8 moleküllerinin gelişimi de tamamlanır. Timusta korteks ve medullada dendritik hücreler, makrofajlar ve timik epitelyal hücreler ve timik stroma gibi hem çeşitli sitokinleri hemde büyüme faktorlerini salgılayan çeşitli hücrelerin varlığında T lenfositler antijeni tanıyabilme derslerini alırlar. Bu durum bir kuşun uçmayı öğrenmesine benzetilebilir. Bu sırada olgunlaştırılmaya çalışılan T lenfositlerine bu hücrelerce (antijen sunan hücreler=APC) antijenler (ki sıklıkla çeşitli self-antijenler) sunulur. Bu antijenlere aşırı reaksiyon gösteren yani self reaktif olan T lenfosit klonları yok edilir (Negatif seleksiyon). Bu duruma klonal yok edilme ismi verilir. Bu yok edilme, hücrelerin kendi kendilerini öldürdüğü aktivasyonla oluşan programlı hücre ölümü (apoptosis) ile gerçekleşir.  Bu sayede timusu terkeden olgunlaşmış olan lenfositlerin aşırı self reaktif olması engellenmiş olur. Erişkin bir kişide timusun involusyona uğraması sebebi ve devamlı yeni T lenfosit üretimi sürdüğü için santral toleransın nerede gerçekleştiği bilinmemekle beraber kemik iliğinde devam ettiği düşünülmektedir.

Periferal Tolerans Mekanizmaları

Periferal tolerans timusta bulunmayan (yahut sunulmayan) doku spesifik self-antijenlere karşı geliştirilen toleranstır. Ayrıca santral toleranstan kaçan self reaktif lenfositlere karşı da yedek bir tolerans mekanizması görevi görür.

Normal şartlarda lenfositlerin aktive olabilmesi için yalnızca APC’ lerce kendilerine antijenin sunumu yeterli değildir. APC ve lenfositlerin yüzeyinde yer alan çeşitli kostimulatuvar moleküllerin de uygun şekilde birbirine bağlanması gerekmektedir. Bu ikinci sinyalciler olmazsa antijenin sunulduğu T lenfositler “anerji” gösterirler. Normalde periferde istirahat halindeki APC’ ler yüzeylerinde kostimulatuvar moleküller eksprese etmezler. Bu APC’ler eğer T lenfositlere self-antijen sunacak olurlarsa kostimulatuvar moleküllerin eksikliği söz konusu olacağından T lenfositlerin anerji denilen cevapsızlık safhasına girmesine sebep olurlar ve bu T lenfositler tolerize olur. Buradan da anlaşılabileceği gibi anahtar nokta APC hücrelerin kostimulatuvar molekül eksprese etmemesidir. Çeşitli durumlarda özellikle inflamasyon ve sitokin (IFN- gibi) salımı ile bu moleküllerin ekspresyonunun artması self-antijene karşı immün yanıtın oluşmasını sağlar ki bu durum otoimmünite oluşum nedenlerinden birisi olarak da bilinmektedir.
Yüksek konsantrasyondaki antijenler, devamlı olarak spesifik T hücrelerini uyarırlar ve bu T hücreleri kendi yüzeylerinde eksprese olan FAS ligand (FAS-L) aracılığı ile apoptosis yoluyla ölürler. Buna “aktivasyonla oluşan hücre ölümü” denilmektedir. Bu mekanizmanın eksikliği de otoimmünite nedenlerinden birisidir. Burada TNF ve IL-2 gibi sitokinler ve bunların reseptörleri sorumlu tutulmaktadır.

Bazı T lenfositler anerjik değildirler ve bazı self-antijenlere yanıt verebilirler. Ancak aktive olmaları başka T lenfositlerce inhibe edilebilir. Bu inhibisyondan regülatuvar T lenfosit (Treg) denilen lenfositler sorumludur. Treg hücrelerince üretilen TGF-, IL-10 gibi bazı sitokinler bu inhibisyonun tesisinden görevlidir.
Periferal toleransta görevli bu mekanizmalara ek olarak “klonal duyarsızlık (ignorance)”tan da söz edilmektedir. Bu tam bir tolerans mekanizması olmamakla beraber daha çok antijene cevap vermeme veya tanımama olarak da tarif edilir; bazı self-antijenlere karşı T lenfositlerin ilgisiz kaldığı bilinmektedir ve ignorance olarak tanımlanmaktadır.
Yukarıda bahsi geçen konular ile daha çok T lenfosit tolerans mekanizmaları anlatılmıştır. Ancak otoimmünitede sorumlu diğer bir immün sistem elemanı da B lenfositlerdir. Şüphesiz bu lenfositlerin de toleransı için bir takım mekanizmalar vardır. Aşağıda bu mekanizmalar kısaca gözden geçirilmiştir:

B Lenfositler için santral tolerans

B hücrelerinin matürasyonu kemik iliğinde olmaktadır. Dolayısıyla B hücre toleransı kemik iliğinde gerçekleşmektedir. B hücre toleransı daha çok antijen konsantrasyonu ile ilişkilidir. Self-antijenler, multivalan antijenlerdir ve yüksek konsantrasyondadırlar, dolayısıyla kendilerine cevap veren B hücre kolanları öldürülür. Self reaktif olan ve kemik iliğinden kaçan olgunlaşmış B lenfositlerin ise sekonder lenfoid organlara girişi engellenir ve periferde kalarak ölmeleri sağlanır. Buna karşın kemik iliğinde düşük konsantrasyonda self-antijen uyarımı B lenfositlerde klonal anerjiye sebep olur. Bu da self-antijene cevapsızlıkla sonuçlanır.

B lenfositler için periferal tolerans

B hücreleri, T hücre yardımı olmadan periferde antijenle karşılaştıklarında anerjik olurlar. Böylece zaten daha önceden tolerize olmuş T lenfositler B hücrelerini de tolerize ederler. Ancak ABO kan grubu antijenleri gibi T lenfosit yardımına ihtiyaç göstermeyen T-bağımsız self-antijenlere karşı nasıl tolerans oluştuğu hala tam olarak bilinmemektedir. Daha önce de bahsedildiği gibi B lenfosit toleransı oluşması için gereken self-antijen miktarı T lenfosite göre çok daha fazladır. Bu nedenle T lenfosit toleransı daha kolay oluşur ve B hücresi toleransı için de anahtar rolü oynar. Dolayısıyla T lenfosit tolerans bozukluğunda poliklonal B lenfosit aktivasyonu sıklıkla karşılaşılabilmektedir.

Otoimmünite


Toleransın yıkılması, self ve non-self ayrımının ortadan kalkması immün sistem komponentlerinin kendi antijenlerine karşı reaksiyon vermesine yol açar. Daha önce de belirtildiği gibi bu mekanizma ile oluşan hastalıklara otoimmün hastalıklar denir. Bu hastalıklar oto-antikorlarla veya oto-reaktif T hücreleri aracılığı ile gelişir.
Çeşitli patolojik olaylar toleransın yıkılmasına ve otoimmüniteye yol açar. Esasen hastalık belirtileri ortaya çıkmadan önce, birçok kontrol mekanizması fonksiyonlarını yapamaz duruma düşmüştür.

Otoimmün hastalıkların bazı önemli ortak özellikleri vardır:

a- Genellikle multifaktöriyeldir, en az bir gen ile geçiş ve bir veya daha fazla çevresel faktörler rol oynar,
b- Patojen organizmalara karşı gelişen normal immün yanıttan daha yavaş bir gelişme gösterir.
c- Remisyon ve ataklar tarzında bir seyir göstermeye meyillidir. Bu bize geçici olarak toleransın düzeldiğini gösterir.
Otoimmün hastalıkların oluşmasında çeşitli immünolojik olayların rol oynadığı in-vitro çalışmalar ve hayvan deneyleri sonucunda ileri sürülmüştür. Bu teorileri şöyle toplayabiliriz:
a- İmmünoregülasyonda bozukluk,
b- Self-antijenlerle, yabancı antijenler arasında moleküler benzerlik,
c- Self-antijenlerde tolerize T hücrelerini bypass yapacak şekilde yeni epitopların oluşması,
d- Saklı self-antijenlerin ortaya çıkması,
e- Yeni MHC II moleküllerinin hücre membranında ekspresyonu,
f- Sitokin disfonksiyonu,
g- Genetik faktörler.

İmmünoregülasyonda Bozukluk 


İmmünolojik mekanizmalar (ki özellikle supressif fonksiyonlar), oto-agressiv reaksiyonu önlemeye çalışır. İmmünoregülatör T hücrelerin CD4 ve CD8 sub-grupları bu olayda önemli rol oynar. Timik eğitim esnasında self reaktif T hücreler klonal delesyon veya klonal anerji ile elimine edilir. Fakat bazı self reaktif T hücreleri bu eğitimden kaçar, dolaşıma katılır. Ancak; bu hücreler regülatuvar mekanizmaların kontrolü altındadır (Treg, IL-10, TGF-). Daha sonra anlatılacak mekanizmalarla bu mekanizmalardaki bozukluk sonucu tolerans bozulur ve self reaktif T hücreleri uyarılır olur.

Moleküler Benzerlik

En çok kabul gören teorilerden biridir. Yabancı bir antijenin immünojenik peptidi ile self-antijen peptidi yapısal olarak benzerlik gösterebilir. Dolayısıyla, yabancı bir peptide karşı gelişen immün reaksiyon, bu peptide benzer self-antijene karşı devam edebilir. Sonuçta otoimmün yanıt ortaya çıkar. Bu mekanizma bazı hastalıklarda izahını bulur. Örneğin akut romatizmal ateşte streptokok infeksiyonundan sonra bu bakterinin “M grup” proteinlerine karşı oluşan antikorlar kardiyak myosin proteinleri ile çapraz reaksiyona girer. Bir çalışmada, 11 farklı virüse spesifik 600 farklı monoklonal antikorla normal doku antijenlerinin çapraz reaktivitesi araştırılmıştır. Virüse spesifik antikorların, % 3 veya daha yüksek oranda, normal dokuya bağlanabildiği tespit edilmiş ve moleküler benzerliğin sık bir fenomen olduğu bildirilmiştir. Moleküler benzerlik sonucu gelişen otoimmün reaksiyonların en iyi örneklerinden biri, kuduz aşısı verilen bazı insanlarda gelişen post-rabies ensefalittir. Geçmiş yıllarda, rabies virüs tavşan beyin kültürlerinde üretildiği için hazırlanan aşılarda tavşan beyin hücreleri de bulunuyordu. Bu aşıdaki tavşan beyin hücreleri konakta antikor ve aktive T lenfositlerinin oluşumunu indükleyip alıcının kendi beyin hücreleri ile çapraz reaksiyon vermesi sonucunda ensefalit gelişiyordu.

Myelin basik protein (MBP) ile birçok viral peptid arasında benzerlikler saptanmıştır. Örneğin deneysel olarak ensefalit yaratabilen MBP’ lerle kızamık virüsü, influenza, polioma, adenovirus, Rous sarcoma, Abelson leukemia, poliomiyelit, Epstein-Barr ve hepatitis B virüsu gibi çok sayıda virüsün bazı sekansları arasında benzerlikler bulunmuştur.

HBV’ nin polimeraz enzimindeki bir peptid ile ensefalit yapabilen MBP peptid sekansı ile %60 homoloji gösterir. Bu HBV peptidi ile immünize edilen tavşanlarda, MBP’ le çapraz reaksiyon veren antikorlar oluşmuş ve MBP uyarısı sonrası tavşanların T lenfositleri prolifere olmuştur. Ayrıca, immünize tavşanların beyninde hücresel infiltrasyonlar gösterilmiştir.
Sonuç olarak; bir çok organ spesifik otoimmün hastalığın bu mekanizma ile oluştuğu düşünülmektedir.

Yeni Epitopların Oluşması

Bir self-antijen normalde tolerize T ve B hücreleri tarafından tanınmaz ve ona karşı immün yanıt oluşmaz. Ne zaman ki ilaç, virüs veya başka bir patojen mekanizma ile self-antijenin yapısı bozulur, bu antijenik yapıda yeni bir epitop oluşabilir. Bu epitop T hücreleri tarafından tanınır ve kendisine karşı immün yanıt başlar. Örneğin; Methyl dopa kullanımı ve Mycoplasma pneumoniae infeksiyonları (eritrosit membranında yeni ve yabancı bir epitop oluşturarak) otoimmün hemolitik anemiye sebep olur.

Saklı Antijenin Ortaya Çıkması

Uzun zamandır bazı dokuların lezyonu ile self-antijenlerin açığa çıkmasının otoimmüniteye sebep olduğu bilinmekteydi (Postmyokardiyal infarktüs sendromu, Dressler sendromu). Bu reaksiyon birkaç mekanizma ile açıklanmaya çalışılmıştır:

a- Bu fizyolojik bir olaydır. Açığa çıkan self-antijenlere karşı oluşan antikorlar klirensi sağlar.
b- Daha önce hiç karşılaşılmamış antijenlerin verilişi, yeni antijen gibi karşılanır ve immün yanıt oluşur. Çok kabul edilir bir teori değildir.
c- Ufak miktarda antijen bilinmekte, ona karşı tolerans mevcuttur. Antijen konsantrasyonu çok fazla olunca immün yanıt başlar.
d- Saklı antijen dokunun kendi hücrelerince membranlarında ortaya çıkan yeni MHC II molekülleri aracılığı ile immün sisteme tanıtılır. Dolayısıyla, aberan-uygunsuz bir ekspresyon hastalığa yol açar. Graves hastalığı, Hashimoto tiroiditi, otoimmün hepatitlerde bu mekanizma rol oynar. IFN- ve TNF inflamasyon alanında aberan MHC II ekspresyonuna sebep olurlar.

Sitokin Disfonksiyonu

Sitokin ağında disregülasyon self reaktif T hücrelerin aktivasyonuna yol açar. Sitokinler öncelikle hedef hücre yüzeyinde MHC I ve MHC II molekül ekspresyonuna yol açarak otoimmünitede çok önemli bir rol oynar. Bilindiği gibi CD4+ T hücrelerin iki sub-grubu (Th1 ve Th2) sentezledikleri sitokinlerle immün yanıtı yönlendirirler. Th1 hücreler IL-2 ve IFN- sekrete ederken Th2 fonksiyonunu inhibe eder. Th2 hücreler ise IL-4, IL-5, IL-10 senteze eder ve Th1 aktivasyonunun baskılanmasını sağlar. Son yıllarda yapılan çalışmalar otoimmün yanıtta Th1 immünitenin rol oynadığı kabul edilmektedir. Th2 yanıtın azlığı, defektif olması itham edilmektedir. Örneğin, IL-2 ile tedavi edilen hastalarda %10 kadar Hashimato tiroiditi tesbit edilmiştir. Ayrıca, Hepatit C infeksiyonunda IFN- tedavisi seyrinde Tip 1 diyabet gelişmiştir. Th1 veya Th2 yanıtını antijen, APC’ nin tipi ve sitokinler tayin eder. İmmün yanıtı; IL-4, Th2 tarafına; IL-12 ise Th1 tarafına kaydırır.

Genetik Faktörler

Otoimmün hastalıkların patogenezinde genetik faktörler çok önemli rol oynarlar. Antijen sunumunun MHC molekülleri ile olması genetik faktörleri ve HLA sistemini otoimmün olaylarda ön plana çıkarmıştır. Bazı hastalıklardan korunmada, bazılarına ise daha kolay yakalanmada HLA-sistemi itham edilmektedir. HLA-B27 sıklığı ve ankilozan spondilit arasındaki ilişki bilindikten sonra birçok otoimmün hastalıkta MHC I ve MHC II antijenleri araştırıldı. Tip 1 diyabette DR3/DR4 heterozigot durumu hastalık için risk taşırken DR2’ nin ise hastalığa karşı koruyucu bir etki gösterdiği tesbit edildi. Son yıllarda DQ allelerinin araştırılması ile dikkatler DQ  ve  zincirlerine çevrildi. Hugh Mc Devitt ve arkadaşları yaptıkları çalışmalarda DQ57 ve DQ52’ nin Tip 1 diyabette rol oynadığını ileri sürdüler.

Otoimmün hastalıklar, organ spesifik olanlar ve organ spesifik olmayanlar olarak ayrılabilir. Organ spesifik otoimmün hastalıklarda hedef dokularda bazı hücreler ve/veya bunların komponentlerine karşı immün yanıt oluşur. Sitoplazmik komponentlere, membran antijenlerine veya sekrete edilen maddelere karşı reaksiyon oluşur. Organ spesifik olmayan otoimmün hastalıklarda ise tüm vücudun birçok maddelerine karşı reaksiyon oluşur (nükleer komponentlere, mitokondrial proteinlere, adele dokusuna vb.).

Otoimmün Hastalıkların Spektrumu

Otoimmün hastalıklar, daha önce de belirtildiği gibi organa spesifik olanlar ve organa spesifik olmayanlar (sistemik otoimmün hastalıklar) olmak üzere iki grupta incelenirler. İlk grupta, dokuda bulunan self-antijenlerle reaksiyona giren oto antikorlar tip II aşırı duyarlılık ve hücresel reaksiyonlara neden olurken; ikinci grupta ise dokularda biriken immün kompleksler nedeniyle inflamasyon, kompleman aktivasyonu ve fagositlerin bölgede birikimi söz konusudur.
Bu tip hastalıkların insidansı % 5-7 dir ve genellikle kronik debilizan hastalıklara neden olurlar.

Organa Spesifik Olan Otoimmün Hastalıklar

Bu tip hastalıklarda, immün yanıt direkt olarak sadece bir organ veya bezde bulunan self-antijenleri hedef alır. Sonuç olarak ortaya çıkan bulgular büyük oranda hedef organa aittir. En sık hedef olan organlar; tiroid, böbrek üstü (adrenal) bezi, mide ve pankreastır.

Bir kişide birden fazla otoimmün hastalık bir arada olabilmektedir. Gastrik otoimmüniteye bağlı pernisiyöz anemili hastalarda, normal populasyona göre daha yüksek oranda tiroid oto-antikorları görülebilmektedir. Bunun yanında tiroid otoimmüniteli hastalarda mideye spesifik oto-antikorlar saptanabilmektedir. Ayrıca hedef organın normal fonksiyonunu aşırı uyaran veya bloke eden oto-antikorlar da olaya katılabilir.

Organa spesifik olan otoimmün hastalıkları meydana gelen hasar mekanizmaları ile de sınflayabilmekteyiz:
a- Direkt hücresel hasar aracılığıyla ortaya çıkan otoimmün hastalıklar,
b- Stimülan ya da blokan oto-antikorlar ile ortaya çıkan otoimmün hastalıklar.
Direkt hücresel hasar aracılığıyla ortaya çıkan otoimmün hastalıklar, self reaktif lenfositlerin veya oto-antikorların hücre membran antijenlerine bağlanarak, etkilenen organda hücre lizisi ve/veya inflamatuar yanıt oluşturmaları ile meydana gelirler. Hasarlanan hücresel yapılar konnektif doku ile yer değiştirir ve organın fonksiyonu azalır. Hashimato tiroditi, otoimmün anemiler, Tip 1 diyabet ve Goodpasture hastalığı bu tip otoimmün hastalıklara örnek teşkil ederler.
Bazı otoimmün  hastalıklarda, hormon reseptörlerine bağlanan oto-antikorlar, agonist etki yapar ve hormon üretimini stimüle ederler. Aşırı mediyatör üretimine veya hücre çoğalmasına neden olurlar. Bunun dışında bazı otoimmün hastalıklarda ise, oto-antikorlar yine hormon reseptörlerine bağlanır fakat antagonist olarak etki eder ve reseptörün fonksiyonunu bloke ederler. Mediyatör salınımı bozulur ve etkilenen organda atrofiye neden olurlar. Graves hastalığı ve Myastenia gravis hastalığı bu tipte oluşan otoimmün hastalıklara örnek teşkil eder.
Aşağıda bu hastalıklar kısaca gözden geçirilmiştir:

Hashimoto Tiroiditi

Genellikle orta yaşlı kadınlarda görülür. Tiroidin self-antijenlerine karşı spesifik oto-antikorlar ve duyarlılaşmış geç tip hipersensitivite (DTH)’ de etkili T hücreleri aracılığı ile oluşur. DTH yanıtının özelliği, tiroid bezinde lenfosit follikülleri ve germinal merkezlerin;    lenfositler,   makrofajlar   ve plazma hücreleri tarafından yoğun olarak infiltrasyonunun görülmesidir. İnflamatuvar yanıt sonucu tiroid bezi büyür ve guatr ortaya çıkar. İyod up-take’ ine katılan tiroglobulin ve tiroid peroksidaz ve diğer tiroid proteinlerine karşı oluşan oto-anitkorlar, iyod up-take’ ini etkiler ve tiroid hormonlarının üretimi azalır, sonuç itibari ile hipotiroidizm gelişir.

Otoimmün anemiler

Bu grup hastalıklar pernisiyöz anemi (PA), otoimmün hemolitik anemiler (OHA) ve ilaç nedenli hemolitik anemilerden oluşur.
PA; H+/K+ ATPaz ve intrinsik faktöre karşı oluşan oto-antikorların neden olduğu bir hastalıktır. İntrinsik faktör, mide paryetal hücreleri üzerinde membrana bağlı bir proteindir. İnce barsaklardan vitamin B12 up-take’ ini kolaylaştırır. Oto-antikorların intrinsik faktöre bağlanmasıyla, intrinsik faktör aracılığıyla olan vitamin B12 absorbsiyonu bloke olur. Vitamin B12 eksikliğinde, hematopoiesis etkilenir ve fonksiyonel matür eritrositlerin sayısı azalır. PA’ yi tedavi etmek için, absorbsiyon kusurundan kaynaklanan eksikliği düzeltecek düzeyde vitamin B12 injeksiyonları yapılır.

OHA’ li hastalarda eritrosit antijenlerine karşı oluşan oto-anitkorlar; kompleman aracılı lizis veya antikor aracılı opsonizasyon ile eritrositlerin fagosite edilmesini tetikler. OHA’ lerin tespit edilmesi amacıyla genellikle Coombs testi yapılır. Eritrositler, anti-human IgG antiserum ile inkübe edilir. Eritrositler üstünde IgG oto-anitkorları varsa antiserumla aglütine olurlar.
Otoimmün anemilerin bir kısmı ise ilaçların indüklemesiyle ortaya çıkar; penisilin veya methyl dopa (antihipertansif) ile eritrositler etkileşime girerek bu hücrelerin antijenik özellik kazanmasına neden olabilir.

Tip 1 Diyabet (IDDM)

Prevalansı % 0.2 olan, pankreasın otoimmün bir hastalığıdır. IDDM’ lu hastalarda, Langerhans adalarında bulunan insülin üreten beta hücrelerine karşı otoimmün saldırı söz konusudur. Pankreasta beta hücrelerini tahrip eden otoimmün ataklar sonucunda insülin üretimi azalır ve kan glukozu artar. Beta hücrelerinin yıkımında önemli olan bazı faktörler vardır. Önce aktive sitotoksik T lenfositleri (CTL) adaya göç eder ve insülin üreten hücrelere saldırır. Bu yanıt sırasında IFN-, TNF- ve IL-1 gibi sitokinler lokal olarak salınırlar. IDDM oluşumunda etkili faktörlerden biri de otantikor üretimidir. CTL infiltrasyonu ve makrofajların aktivasyonu, genellikle insülitis olarak ifade edilir. Bu ilk yanıtı sitokin salınımı ve oto-antikor gelişimi izler ve sonuçta hücresel DTH yanıtı gelişir. Beta hücrelerinin yıkımına, DTH yanıtı sırasında salınan sitokinler ve aktive makrofajlardan salınan litik enzimlerin neden olduğu düşünülmektedir. Beta hücrelerine karşı oluşan oto-antikorlar ya komplemanı aktive ederek ya daantikora bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC)’ yi kolaylaştırarak hücre yıkımına katkıda bulunabilir.

Goodpasture Hastalığı

Böbrek glomerülleri ve akciğer alveollerinin bazal membranında bulunan membran self-antijenlerine spesifik oto-antikorlar gelişir. Antijen-antikor kompleksi, kompleman aktivasyonuna neden olarak direkt hücresel hasara ve kompleman parçalanma ürünlerinin birikmesiyle inflamatuar yanıta neden olur. Glomerüler ve alveoler bazal membran hasarları, ilerleyici böbrek hasarına ve pulmoner kanamaya neden olarak semptomların başlamasından bir kaç ay sonra hastanın ölümüne yol açar.
Goodpasture hastalığı olan hastalardan elde edilen biyopsilerin floresan etiketli anti-lgG ve anti-C3b ile boyanmasıyla bazal membran boyunca lineer tarzda dizilim gösteren IgG ve C3b birikimleri görülür.

Graves Hastalığı (GH)

Tiroid hormonlarının üretimi, hipofiz bezinde üretilen tiroid stimulan hormon (TSH) tarafından regüle edilir. TSH’ un tiroid hücrelerindeki reseptörüne bağlanması ile adenil siklaz aktive olur ve tiroksin ve tri-iodotironin denen iki tiroid hormonunun sentezlenmesini stimüle eder. GH’ nda,  TSH reseptörlerine karşı oto-antikorlar oluşur. Bu oto-anitkorların, TSH reseptörlerine bağlanıp adenil siklazı aktive etmesiyle tiroid hormonları üretilir.  TSH’ dan farklı olarak, oto-anitkorlar regüle edilmez ve ardışık olarak tiroidi stimüle ederler.  Bu oto-anitkorlara uzun süre tiroidi stimüle eden (long-acting thyroid-stimulating, LATS) antikorlar denir.

Myastenia Gravis (MG)

Blokan oto-antikorlara bağlı otoimmün hastalıkların prototipini oluşturur. Kasların motor son plaklarında bulunan asetilkolin reseptörleri (AKR)’ ne karşı oluşan oto-anitkorlar üretilir. Bu oto-anitkorlar, AKR’ ne bağlanarak asetilkolinin bağlanmasını bloke ederler. Ayrıca, bu oto-antikorlar kompleman aracılığıyla AKR’ lerini tahrip etmektedir. Sonuç olarak, iskelet kaslarında ilerleyici zayıflamaya neden olurlar. Hastanın göz kapağı düşer (ptosis) ve ağız kaslarında kasılma kaybı ortaya çıkar.

Sistemik Otoimmün Hastalıklar

Sistemik otoimmün hastalıklarda, çeşitli hedef antijenlere yönelik yanıtlar oluşarak sayısız organ ve dokuda hasarlar gelişir. Genellikle, romatolojik hastalıklar şeklinde ortaya çıkar. En sık hedef olan organlar; deri, böbrekler, eklemler ve kas dokusudur. Bu hastalıklara, immün regülasyondaki genel bir yetersizlik sonucu meydana gelen hiperaktif T ve B lenfositlerin oluşması neden olur. Hücresel immün cevap, oto-antikorların sebep olduğu direkt hücresel hasar veya immün komplekslerin birikmesi nedeniyle doku hasarı yaygınlaşır. Aşağıda sistemik otoimmün hastalıklara örnek teşkil edebilecek olan multipl skleroz, romatoid artrit, skleroderma ve sistemik lupus eritematozus kısaca ele alınmıştır:

 

Multipl Skleroz (MS) 

Santral sinir sistemini etkileyen otoimmün bir hastalıktır. Ekstremitelerde his kaybı, paralizi ya da körlük gibi semptomlara neden olabilir. MS’ lu hastaların çoğu, 20-40 yaşlarında tanı alır. Hastalarda ortaya çıkan self reaktif T lenfositler ve oto-antikorlar, sinir liflerinin miyelin kılıfı boyunca inflamatuvar lezyonlara neden olur. Aktif MS’ lu hastaların beyin-omurilik sıvısında aktive T lenfositler saptanmıştır. Beyin dokusu bu lenfositlerle infiltredir ve karakteristik inflamatuvar lezyonlara yol açarak miyelin kaybına neden olurlar. Miyelinin ileti hızını arttırıcı etkisi yanında sinir liflerini koruyucu fonksiyonu vardır. Miyelin kaybolunca sayısız nörolojik fonksiyon bozukluğu ortaya çıkar.

MS’ un sebebi, birçok otoimmün hastalıkta olduğu gibi, iyi bilinmemektedir. Epidemiyolojik çalışmalarda, yaşanılan çevre bir risk faktörüdür. Buna ilaveten, hastalığın genetik yönü de tespit edilmiştir. MS, erkeklere göre kadınlarda daha sıktır. Son olarak; bazı viral infeksiyonların MS için predispozisyon oluşturabileceği düşünülmektedir. Buna rağmen MS’ a neden olduğu gösterilen bir virüs henüz yoktur.

Romatoid Artirit (RA)

Sıklıkla 40-60 yaşındaki kadınları etkileyen otoimmün bir hastalıktır. Eklemlerde kronik inflamasyon oluşur. Hematolojik, kardiyovasküler ve respiratuvar sistemler de sıklıkla etkilenmektedir. RA’ li hastaların çoğunda romatoid faktör (RF) olarak adlandırılan bir grup oto-antikor üretilir. RF’ ler IgG’ nin Fc kısmı ile reaksiyon veren oto-anitkorlardır. Klasik romatoid faktör IgM tipinde bir oto-antikordur. Bu tür oto-anitkorlar dolaşımdaki normal IgG’ ye bağlanır ve IgM-lgG kompleksleri oluşur. Bu immün kompleksler eklemlerde depolanır ve kompleman kaskadını aktive edebilirler. Tip III hipersensitivite reaksiyonu gelişir ve eklemlerde kronik inflamasyon meydana gelir.

Skleroderma (SD) 

Konnektif dokudaki kollajenin aşırı üretilmesi sonunda gelişen, deri üzerinde lokal, iç organlar ve damarlar üzerinde daha yaygın sistemik etkileri olan otoimmün bir hastalıktır. Oldukça nadirdir ve % 80 oranında kadınlarda rastlanır. En sık 35-54 yaş arası görülür.

SD’ nın en sık rastlanan semptomu; genellikle el ayak ve yüz derisinin kalınlaşmasıdır. Hastalığın lokal formunda deri kalınlaşır, yüz ve el derisi sertleşir. Lokal SD’ lı bir çok hastada CREST sendromu (kalsinozis, Reynaud fenomeni, özofagus disfonksiyonu, sklerodaktili ve telanjiektazi) gelişir. Bu 5 semptom, sık olarak ilk lokal deri belirtisinden sonra ortaya çıkar. CREST sendromu gelişen hastaların çoğunda hastalığın sistemik formu ortaya çıkmaz.

Sistemik SD, hastalığın daha ağır formudur. Deri lezyonları yanında böbrekler, akciğerler, kalp ve gastrointestinal sistem de hastalığa katılır. Bu hastalık formu oldukça ağrılıdır. Bazen erken ölüme neden olur.

SD’ nın kesin nedeni bilinmemektedir. SD’ lı kadınların kanında çok fazla sayıda fetal hücre bulunduğu gösterilmiştir. Bu veriye göre, GVHD (greft-versus-host disease) de görüldüğü gibi, annede fetal hücrelere karşı gelişen immün yanıt sonunda SD gelişebilir. Fetal hücrelerin 27 yıl maternal dolaşımda kalabilmesi hastalığın cinsiyetle bağlantısını açıklayabilirken doğum yapmamış kadınlar ve erkeklerdeki SD’ yı açıklayamamaktadır.

Sistemik Lupus Eritematosis (SLE)

Sistemik otoimmün hastalıkların en iyi örneklerinden biridir. Tipik olarak 20-40 yaş arasındaki kadınlarda görülür; kadınların erkeklere oranı 10:1’dir.
Ateş, halsizlik, artrit, deride rash, plörezi ve böbrek disfonksiyonu ile karakterizedir. SLE’ lu hastaların yanaklarında karakteristik kelebek şeklinde “butterfly” rash tespit edilir. Lupus, nedeni bilinmemekle birlikte, beyaz ırka göre Afrika orijinli Amerika’ lılarda ve İspanyol kadınlarında daha sıktır. Etkilenen kişilerde; DNA, histon, eritrosit, trombosit, lökosit ve pıhtılaşma faktörleri başta olmak üzere çok çeşitli hücre ve dokulara karşı oto-antikor üretilir. Bu oto-antikorların spesifik antijenleri ile reaksiyona girmesi sonucu çeşitli semptomlar oluşur. Eritrosit ve trombositlere spesifik oto-antikorlar; kompleman aracılı lizise ve sırasıyla hemolitik anemi ve trombositopeniye neden olurlar. Çeşitli nükleer antijenlerle oto-antikorların immün kompleks yapması halinde bu kompleksler kapiller damarların duvarında depolanır ve tip III hipersensitivite reaksiyonu gelişir. Ayrıca bu kompleksler kompleman sistemini aktive eder ve membran atak komplekslerini oluşturabilir. Ağır SLE’ lu hastalarda aşırı kompleman aktivasyonu sonucunda, kompleman parçalanma ürünleri (C3a ve C5a)’ nin serum seviyesi normalin 3-4 katına çıkar. C5a nötrofillerde tip 3 kompleman reseptörlerinin (CR3) ekspresyonunu indükler. Sonuç olarak, nötrofil agregasyonu ve nötrofillerin vasküler endotele tutunmasını hızlandırır. Nötrofiller, kapiller kan damarlarına yapışır, dolaşan nötrofil sayısı azalır (nötropeni) ve kapiller damarlarda tıkanmalar gelişir. Kompleman parçalanma ürünlerinin damar duvarında hasara neden olmasıyla vaskülit ve glomerulonefrit gelişir.

SLE’ un laboratuvar tanısında; çift ve tek zincirli DNA, nükleoprotein, histonlar ve nükleolar RNA’ya karşı antinükleer antikorlar (ANA)’ ın saptanması karakteristiktir. SLE’ lu hastaların serumu, indirekt immünfloresan boyamada karakteristik nükleus boyanma paternleri gösterir.

Otoimmün Hastalıkların Tedavisi

Otoimmün hastalıklar tedavi edilirken, ideal olan, immün sisteme zarar vermeden sadece otoimmün yanıtların azaltılmasıdır. Ancak, bu idealin gerçekleştirilmesi zordur.

Güncel tedaviler

Günümüzde otoimmün hastalıkların tedavisi, sadece palyatif olup hastanın kaliteli bir hayat yaşamasını sağlamak için semptomların azaltılmasını kapsar. Bu tedaviler, immün sistemde non-spesifik süpresyon yapar ve bu nedenle patolojik otoimmün cevaplar koruyucu immün cevaplardan ayırt edilememektedir. Lenfosit proliferasyonunu azaltan immünsüpresif ilaçlar (kortikosteroidler, azatioprin ve siklofosfamid) sık kullanılır. İmmün yanıtları azaltılan kişilerde infeksiyon veya kanser gelişme riski artar.
Otoimmünite tedavisinde siklosporin A ve FK506′ ın özel önemi vardır. Bu ajanlar T lenfosit reseptörleri aracılığıyla gelişen sinyal iletisini bloke ederler. Antijenle aktive edilen T lenfositleri inhibe edilirken aktive olmayan T lenfositlerini etkilemezler.

Bazı MG vakalarında timektomi başarılı sonuçlar vermiştir. MG’ li hastalarda, timus anomalileri (timus hiperplazisi veya timoma) vardır. Timektomi ile hayat boyu semptomların kaybolması sağlanabilir.

GH, MG, RA veya SLE’ lu hastalarda plazmaferez yapılarak kısa süreli yararlar elde edilebilir. Plazmaferez, plazmadan uzaklaştırılabilen antijen-antikor komplekslerine bağlı otoimmün hastalıklarda yararlıdır. Komplekslerin uzaklaştırılması geçici olmasına rağmen semptomlarda kısa süreli azalma sağlar.

Deneysel tedavi yaklaşımları

Deneysel otoimmün hayvan modelleri, spesifik immünitenin indüklenmesiyle otoimmünitenin tedavi edilebileceğini göstermektedir. Bu amaçla; spesifik bir antijene karşı klonlanan T lenfositleri ile aşılama, MHC moleküllerinin sentetik peptidlerle blokajı, monoklonal antikor tedavisi ve oral verilen antijenlerle toleransın indüklenmesi üzerinde çalışılmaktadır.

Kaynaklar

1. Theofilopoulos AN. The basis of autoimmunity: Part l. Mechanisms of aberrant self-recognition. Immunol Today. 1995;16:90-98.
2. Theofilopoulos AN. The basis of autoimmunity. Part II. Genetic predisposition. Immunol Today. 1995;16:150-159.
3. Willerford DM, Chen J, Ferry JA, Davidson L, Ma A, Alt FW. Interleukin-2 receptor alpha chain regulates the size and content of the peripheral lymphoid compartment. Immunity. 1995;3:521-530.
4. Kotzin BL. Systemic lupus erythematosus. Cell. 1996; 85:303-306.
5. Kroemer G, Hirsch F, Gonzalez-Garcia A, Martinez C. Differential involvement of Th1 and Th2 cytokines in autoimmune diseases. Autoimmunity. 1996;24:25-33.
6. Liblau RS, Singer SM, McDevitt HO. Th1 and Th2 CD4+ T cells in the pathogenesis of organ-specific autoimmune diseases. Immunol Today. 1995 Jan;16(1):34-38.
7. Zhang J, Xu X, Liu Y. Activation-induced cell death in T cells and autoimmunity. Cell Mol Immunol. 2004;1:186-192.
8. Ayensu WK, Tchounwou PB, McMurray RW. Molecular and cellular mechanisms associated with autoimmune diseases. Int J Environ Res Public Health. 2004;1:39-73.
9. Kyewski B, Klein L. A central role for central tolerance. Annu Rev Immunol. 2006;24:571-606.
10. Barker JM. Clinical review: Type 1 diabetes-associated autoimmunity: natural history, genetic associations, and screening. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1210-1217.
11. Mackay IR. The etiopathogenesis of autoimmunity. Semin Liver Dis. 2005;25:239-250.
12. Goldrath AW, Hedrick SM. Central tolerance matters. Immunity. 2005;23:113-114.
13. Pollard KM, Hultman P, Kono DH. Immunology and genetics of induced systemic autoimmunity. Autoimmun Rev. 2005;4:282-288.
14. Oldstone MB. Molecular mimicry, microbial infection, and autoimmune disease: evolution of the concept. Curr Top Microbiol Immunol. 2005;296:1-17.
15. Wang J, Lenardo M. Molecules involved in cell death and peripheral tolerance. Curr Opin Immunol. 1997;9:18-25.
16. Fujinami RS. Viruses and autoimmune disease-two sides of the same coin? Trends Microbiol. 2001;9:377-381.
17. Lesage S. Goodnow CC. Organ-specific autoimmune disease: a deficiency of tolerogenic stimulation. J Exp Med. 2001;194:F31-F36.
18. Furlan R, Butti E, Pluchino S, Martino G. Gene therapy for autoimmune diseases.
Curr Opin Mol Ther. 2004;6:525-536.
19. Openshaw H. Nash RA. McSweeney PA. High-dose immunosuppression and hematopoietic stem cell transplantation in autoimmune disease: clinical review. Biol Blood Marrow Transplant. 2002;8:233-248.
20. O’Shea JJ, Ma A, Lipsky P. Cytokines and autoimmunity. Nat Rev Immunol. 2002;2:37-45.
21. Shevach EM. Regulatory T cells in autoimmmunity. Annu Rev Immunol. 2000;18: 423-49.
22. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance and TGF-beta-producing cells. Inflamm Allergy Drug Targets. 2006;5:179-90.