alerjik hastalıklar

İLAÇ ALERJİSİ

Tanım


Advers (zararlı) ilaç reaksiyonları (AİR) hayatı tehdit edebilen önemli bir sağlık sorunu olarak tanımlanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından, ilacın reçete edilen dozunda meydana gelen istenmeyen ve zararlı reaksiyonları olarak tanımlanmıştır. AİR’ ları farmakolojik olarak 2 büyük alt tipe ayrılmıştır. Tip A reaksiyonlar, doz bağımlı ve tahmin edilebilir; tip B reaksiyonlar ise dozdan bağımsız ve tahmin edilemeyen reaksiyonlardır.
AİR’ larının çoğu tip A reaksiyonlardır. Tüm AİR’ larının %10-15’ i tip B reaksiyondur bu orana ilaç alerjileri (ilaç hipersensitivite reaksiyonları) de dahildir. WHO’ ya göre ilaç alerjisi, B hücre aracılı (antikor) veya T hücre (hücresel) aracılı immünolojik mekanizma ile gelişen, hipersensitivite reaksiyonu olarak tanımlanmıştır. Çoğu  AİR ile ilgili yayınlanmış çalışmalar, ilaç alerjisine özel değildir genel reaksiyonları kapsar. Çünkü ilaç spesifik T hücre veya B hücre aracılı reaksiyonu göstermek oldukça zordur ve immünolojik suçlu ajan ilaç değil metaboliti de olabilir.

Epidemiyoloji

İlaç alerjisi, tahmin edilemeyen anlamlı düzeyde mortalite, morbitide ve sosyoekonomik zarara neden olmaktadır. “Boston Collaborative Drug Surveillance” çalışmasında 4031 yatan hasta 6 ay süresince AİR açısından değerlendirilmiştir. İnsidans % 6.1 olarak bulunmuş, 247 AİR’ nunun % 42’ si ciddi reaksiyon gözlenmiş, bu reaksiyonların %1’ i ise ölüm ile sonuçlanmıştır. Salt Lake City hastanesinde, 36.653 yatan hasta arasında 731 AİR tanımlanmıştır.  Bu reaksiyonların sadece %12.3’ ü hastanede hekimler tarafından rapor edilmiştir. 1966-1996 yılları arasında ABD’ de yapılan 33 prospektif çalışmanın meta-analizinde, yatan hastaların %15’ inde AİR’ u bildirmiştir. Yapılan diğer çalışmaların çoğunda da benzer sonuçlar bildirilmiştir. Hastanede yatan hastalar ve genel populasyonda ilaç alerjisi ile ilgili epidemiyolojik bilgiler özellikle antibiotik çalışmaları ile sınırlıdır.

Risk Faktörleri

İlaç alerjilerinin gelişiminde bazı risk faktörleri tanımlanmıştır. Bazı ilaçlar daha sık AİR’ a neden olur, bazıları da daha ciddi reaksiyonlara yol açar. İlaç dozu ve uygulama yolu risk faktörü olabilir. Aralıklı tekrarlayan tedavi, kesintisiz tedaviye göre duyarlanma açısından daha risklidir. Bazı etnik gruplarda AİR için daha fazla eğilim vardır. Örneğin; beyaz Amerikalılarda abacavir için diğer etnik gruplara göre daha yüksek hipersensivite reaksiyonu riski vardır. Anjiotensin-dönüştürücü enzim inhibitörlerinin (ACE-I) neden olduğu ilaç alerjisi çalışmasında Afrikalı Amerikalar daha duyarlı saptanmıştır.
ABD’ de sağlık hizmeti alan bireyleri yaklaşık %10’ unda penisilin alerjisi öyküsü vardır. Ancak; penisilin alerjisi için uygun deri testi yapıldığında bu bireylerin %10’ dan daha azında pozitif sonuç saptanmıştır. Öyküsü pozitif ve deri testi negatif olan bireyler, öyküsü negatif olan genel populasyonla aynı oranda penisilin tip antibiyotikleri tolere ederler. Bu durumda tekrar duyarlanma oranı çok düşüktür.

Patobiyoloji

İlaca karşı olan hipersensitivite reaksiyonları immünobiyolojik reaksiyon tiplerine göre sınıflandırılabilir. Herhangi bir antijene karşı gelişen immünolojik reaksiyonlar çok çeşitli ve kompleks yapıda olabilir. İlaç alerjisi olarak adlandırılan reaksiyonlar da hipersensivite reaksiyonlarının birden fazlasını içerebilir.
Çoğu farmakolojik ajan molekül ağırlığı 1000 daltondan az olan basit yapılardır. Bunlar tek başlarına immünolojik hipersensitivite reaksiyonlarını başlatamazlar. Bu ajanların çoğu proteinlere kovalent olarak bağlanabilir ve taşıyıcı hapten yapısını oluştururlar. Bu hapten-taşıyıcı kompleksi immünolojik reaksiyonu başlatabilir. Penisilin haptenik immünojenlere iyi bir örnektir. Benzilpenisilinin moleküler ağırlığı yaklaşık 300 daltondur ve penisilloil hapten parçasına metabolize olur. Penisilloil “major determinant” olarak bildiğimiz parçadır. Sıklıklar penisilinle ilgili AİR’ larından bu parça sorumlu olsa da penisilin metabolizması sonucu % 5 olarak ortaya çıkan “minör determinant” anafilaksi gibi ölümcül reaksiyonlardan sorumludur.
Basit düşük molekül ağırlıklı ilaçların tersine, molekül ağırlığı 5000 daltondan fazla, protein yapıda terapötik ajanlar immün sistem direkt tarafından tanınabilir. Bu ajanlara tekrarlayan maruz kalmalar, duyarlanma ve hipersensitivite reaksiyonu ile sonuçlanabilir. Bu proteinler kendi başlarına tam antijendirler. Deri testleri veya in vitro uygulamalar için kullanılabilirler. Bu terapötik proteinler arasında hipersensitivite reaksiyonlarına neden olanlar belirtilmiştir. Bu proteinler; domuz insülini, streptokinaz, antitimosit globülin (tavşan, at), kimopapain, latex, tetanus toksoidi, influenza, sarı humma, pertusis, rubella ve MMR (kabakulak, suçiçeği, kızamık) gibi aşılardır. Bunun dışında, humanize  rekombinant insülin ve monoklonal antikorlara karşı da hipersensitivite reaksiyonları oluşmaktadır. Bu durum için en uygun açıklama, B hücrelerinin rekombinan insan proteinlerinin değişen tersiyer yada kuarterner yapılarını tanıdığı ve bu yapılara karşı olan immün yanıtı düzenlediğidir.

Klinik Bulgular

İlaç alerjisinin klinik bulguları sıklıkla deri ile ilişkilidir. İlaç alerjilerinin %80-90’ ında ekzantem veya morbiliform erüpsiyon, ürtiker, anjioödem, kontakt dermatit, fiks ilaç erüpsiyonu, eritema multiforme gibi erüpsiyon, fotosensitivite gibi deri bulgularının görüldüğü bildirilmektedir. Bununla birlikte organ spesifik ilaç reaksiyonları kutanöz bulgular göstermezler.

Tanı

İlaç alerji tanısı koymak için fizik muayene ve detaylı bir öykü alınması gereklidir. İn vitro testler klinikte nadiren kullanılır. Deri testleri ve provokasyon testleri gibi in vivo testler klinik olarak bazı durumlarda endikedir.

Ayırıcı Tanı

İlaç alerjisini diğer AİR’ larından ayırmak için yardımcı olan bazı kriterler vardır. Alerjik reaksiyonlar tahmin edilemez ve ilaç alan hastaların çok az bir kısmında meydana gelir. Gözlenen klinik bulgular ilacın bilinen farmakolojik etkilerine benzememektedir. İlaca daha önce bir maruziyet yoksa alerji yada hipersensitivite reaksiyonlarının görülmesi için tedavinin en az bir haftadır devam ediyor olması gereklidir. Genelde, aylarca veya daha uzun süre reaksiyon olmaksızın kullanılan ilaçlar nadiren hipersensitiviteden sorumludur.
Anaflaksi, ürtiker, serum hastalığı gibi reaksiyonlar alerjik/hipersensitivite reaksiyonları olarak değerlendirilirler. Burada tanı koymak kolay olsa da AİR’ ları bazen yalnızca eozinofilik pulmoner infiltrasyonlar, hepatit, akut interstisyel nefrit gibi diğer spesifik organ tutulumu şeklinde karşımıza çıkabilir.
Şüpheli ilaç ya da ilaç metabolitleri ile reaksiyona giren; ilaç spesifik antikorlar, T hücre reseptörleri yada T lenfositler tanımlanmıştır.
AİR’ ları genelde ilaç kesildikten sonra sıklıkla kaybolur. Bununla birlikte, insan albümini gibi taşıyıcı proteinlere bağlanan ve hapten olarak davranan ilaç metabolitlerinden dolayı ortaya çıkan hipersensitivite reaksiyonları devam edebilir.

Tedavi

Kanıta Dayalı Tedaviler


İlaç alerjisi ile ilgili kanıta dayalı bilgi yetersizdir. Bir çalışmada, yılan toksini için antivenom uygulanmasından önce premedikasyon uygulanması değerlendirilmiş ve polivalent antivenom için rutin proflaktik adrenalin uygulaması önerilmiştir. Antivenom kullanımında görülen akut reaksiyonların önlenmesinde antihistaminikler yararlı gibi görünmemektedir.

Toksik epidermal nekrolizis (TEN)’ in değerlendirildiği başka bir çalışmada en yaygın kullanılan tedavilerle (sistemik steroid, siklosporin A, İV immünglobülin) ilgili randomize kontrollü çalışmaların olmadığı gösterilmiştir. Talidomide ile ilgili yapılan randomize kontrollü çalışmada, talidomide tedavisinin etkili olmadığı ve mortalite oranının yüksek olduğu gösterilmiştir.
Biyolojik tedaviler ya da kemoterapötik infüzyonlarından kaynaklanan hipersensitivite reaksiyonlarının tedavisi için yayınlanmış klinik kılavuzlar mevcuttur.

Korunma

Alerjik ilaç reaksiyonlarının sonuçları genelde ılımlıdır ve asıl amaç korunmadır. Hekimler reçete ettikleri ilaçların klinik olarak uygunluklarını değerlendirmeli ve mümkünse anlamlı hipersensitivite reaksiyonu riski taşıyan ilaçlardan kaçınmalıdır. İlaç reçete edilmesinden veya uygulanmasından önce hasta önceki AİR’ u ile ilgili sorgulanmalıdır. Eğer uygunsa oral yoldan uygulama, perenteral uygulamaya tercih edilir çünkü duyarlanma ve anaflaksi oral uygulamada daha az görülür. Yabancı antiserum için deri testi ve hipersensitivite reaksiyonlarının tedavi protokolü (premedikasyon, test dozu, duyarsızlaştırma) okunması önerilerinde bulunulabilir. Penisilin gibi ilaçların anaflaksi riskini değerlendirirken, reaksiyonun başlangıç zamanı, ciddiyeti ve olasılığı değerlendirilmelidir. Kişide daha önce hızlı ilerleyen ani başlangıçlı, hayatı tehdit eden ilaç reaksiyonu görülmüşse, sonraki maruziyette ciddi anaflaktik reaksiyon riski yüksek olacağı bilinip dikkayli olunmalıdır

Penisilin deri testi için ticari materyal olmamasından dolayı, β-laktam antibiyotik kullanım ihtiyacı olan Pseudomonas enfeksiyonu gelişmiş nötropenik ateş hastaları gibi durumlarda hastaya yaklaşım risklidir. Bu durumda riskler ve yararlar dikkatlice gözden geçirilmelidir. Düşük riskli bireylerde dikkatli test dozu uygulanmalıdır. Yüksek riskli bireylerde klinik riskler ve yararlar değerlendirilerek duyarsızlaştırma düşünülmelidir.

Prognoz

İlaç alerjilerinin çoğunda kendi kendine sınırlanan ve ilaç kesildikten sonra kısa sürede geçen ve devam etmeyen kutanöz erüpsiyonlar vardır. Bununla birlikte ciddi ve hayatı tehdit eden reaksiyonlar hastanede yatan hastaların yaklaşık 1/1000’ inde görülür. 1994 yılında ABD’ de yatan hastaların % 0.32’ si AİR’ u nedeniyle ölmüştür. Bu çalışmada alerjik reaksiyon oranı belirtilmemiştir ancak 1/4’ ünün alerjik reaksiyon olduğu tahmin edilmektedir.  İlaçlarla gelişen advers kutanöz reaksiyon riski kadınlarda erkeklere göre daha yüksektir. Yaşlılarda da AİR’ u insidansı artmıştır.

İlaç alerjisinin neden olduğu en ciddi reaksiyon anafilaksidir. Bu reaksiyon genellikle IgE aracılıdır ancak nonsteroid antiinflamatuvar ve radyokontrast maddeler gibi ajanlarla IgE aracılı olmadan da gelişebilir. ABD’ de yılda yaklaşık 1500 ilaca bağlı anafilaksi ile ölüm olayı görüldüğü tahmin edilmektedir. İngiltere’ de de ilaçlar anafilaksinin önemli nedenidir (2001’ de 202 uygulamadan 88’ i).

Anafilaksi alerjik ilaç reaksiyonlarına bağlı ölümlerin ana nedeni değildir. Eritema multiforme major olarak da bilinen Steven-Johnson sendromunda mortalite oranı %5’ dir. TEN için mortalite oranı %30 olup ölümlerin çoğu sepsise bağlıdır. Yıllık insidans Steven- Johnson sendromu için milyonda 0.4-1.2, TEN için ise 1.2-6 olarak tahmin edilmektedir.

Gelecekteki Uygulamalar

Belirli ilaçlar için alerji riski olan bireylerin saptanması için farmakogenomik değerlendirmeler önem kazanacaktır. Belirli bazı HLA genotipindeki bireylerin belli bazı ilaçlar için alerji riskinin yüksek olduğu bilinmektedir. Örneğin HLA-B*5701 genotipindeki bireylerde; HIV transkriptase inhibitörü olan abacavir için hipersensitivite riski çok daha yüksek saptanmıştır (odds :117, güvenlik aralığı 29-481). Bir diğer örnek de; HLA-B*5801 genotipindeki bireylerde allopürinol ile ciddi kutanöz reaksiyon görülme riski yüksektir. Belirli ilaçlara hipersensitivite reaksiyonu gelişmesi riski yüksek olan bireyleri saptamak için diğer bir yol da, immün tanıma moleküllerindeki polimorfizmi, ilaç metabolize eden enzimleri ve makromoleküler tamir sistemini belirlemek olabilir.

Sağlıklı günler dileğiyle,
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ