alerjik hastalıklar

Alerjik ve Nonalerjik Astımda İmmün Mekanizmalar

Son yıllarda alerjik hastalıklar ve astımın görülme sıklığı giderek artmaktadır. Öyle ki 1990-2000 yılları arasında geçen 10 yıl içinde astım prevalansı önceki 10 yıla göre ikiye katlamıştır . Bu sebeple bu hastalıklar için yeni tedavi yaklaşımları oluşturmak gerekmektedir. Ayrıca bahsi geçen yıllar içerisinde son derece güçlü tedavi ajanları bulunması ve kullanılmasına rağmen bu hastalıkların görülme sıklığının artması nedeniyle immünopatogenezin çok daha ayrıntılı araştırılması ve anlaşılması gerekliliği kaçınılmaz bir gerçektir.

Astım ve alerjik hastalıklar solunumsal mukozadaki immün cevap düzensizliği nedeniyle oluşan inflamatuvar hastalıklardır. Bu hastalıklarda T helper (Th)2 hücrelerce düzenlenen bir immün cevap olduğu bilinmektedir. Bu nedenle astımlı hastalarda da Th2 hücrelerce üretilen sitokinlerin hastalık patogenezinde önemli roller oynadıkları düşünülmektedir  Hastalık kronik mukozal inflamasyon ve hava yolu hiperreaktivitesi ile karakterizedir . Astımlı hastaların bronşiyal biyopsilerinde yoğun lenfositik infiltrasyon olduğunu gösteren ilk çalışmalar (5,6) ardından deneysel astım modellerinde CD4+ T hücrelerin bronşlardan uzaklaştırılması ile bronşiyal eozinofilinin azaldığı ve hava yolu reaktivitesinin düzeldiği gözlenmiştir. Hayvan modellerinde de sensitize ratlardan alınan CD4+ T lenfositlerle havayolu hiperreaktivitesinin normal ratlara transfer edilebileceği gösterilmiştir . Daha sonraları yapılan çalışmalarda da astımlı hastalarda saptanan bu CD4+ T lenfositlerin daha çok Th2 tipinde sitokinler (IL-4, IL-5, IL-13 gibi) eksprese ettikleri gözlenmiştir . Gerçekten de bu sitokinler hastalık patogenezinde çok önemli roller oynamaktadır. IL-4 ve IL-13, B hücrelerinde IgE üretimini sağlarken, IL-5 de eozinofil aktivasyonundan sorumludur . Ayrıca astımı olan hastalarda IL-4 ve IL-5’in hava yolu hiperreaktivitesi ve eozinofiliden sorumlu olduğu gösterilmiştir . Th2 tipinde bir immün yanıt ile astım patogenezi arasında direk ilişki kuran onca çalışma ardından “bu hücreleri düzenleyen başkaca hücreler olabilir mi?” sorusu zihinleri kurcalamaya başlamıştır. Bu merak CD4+CD25+ T hücrelerle (regülatuvar T hücreler= Treg) tanışmamızı sağlamıştır. Aslında Th1 hücreler Th2’ lere göre Treg hücrelerin regülasyonuna daha yatkındır ; ama, Treg hücreleri Th2 hücrelerin da maturasyonunu engelleyebilir . Tüm bu çalışmalar ardından hastalık immüno-patogenezini aydınlatmak için çok yönlü bir dolu çalışma yapılmıştır. Hastalık patogenezi immünolojik olarak multifaktöriyel olarak değerlendirilebilir. Bu güne kadar ki bildiğimiz klasik Th2 tipindeki sitokin paterni ile oluşturulan inflamasyon yanında oldukça fazla sayıda immün faktör immüno-patogenezde rol almaktadır. Örneğin: timik stromal lenfopoietin (TSLP), interlökin (IL)-25, IL-33, tümör nekroze edici faktör (TNF), Dntereron (IFN), kompleman sistemi, doğal öldürücü T (NKT) hücreler, oksidatif stres, Treg hücreler ve bu hücrelerce sağlanan toleransın kaybı gibi.

Timik Stromal Lenfopoietin (TSLP)

Son birkaç yıl içinde alerjik hastalıkların mekanizmalarını açıklamaya yönelik bir çok makalede TSLP konu edilmiştir. IL-7 benzeri bir sitokin olarak 1994 yılındaki ilk tanımlanmasının ardından hem T ve B hücre diferansiyasyonunda hem de alerjik hastalık patogenezinde çok önemli rolleri olduğuna dikkat çekilmiştir . TSLP’ nin timüs medüllasındaki Hassal korpusküllerinde oldukça fazla eksprese edildiği ve doğal Treg hücrelerin pozitif seleksiyonu için çok önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir . Bunun yanında TSLP’ nin periferde de Th2 hücreleri indükleyen dendritik hücre (DC) kapasitelerinin artışında da önemli olduğu gösterilmiştir Hayvan çalışmaları da göstermiştir ki fare akciğerinde çok fazla eksprese olan TSLP ağır alerjik inflamasyona neden olmaktadır . Bu çalışmalar ışığında yapılan insan çalışmalarında da astımı olan hastalarda akciğer epitelyal hücrelerince eksprese edilen TSLP’in DC’ler aracılığı ile akciğerde Th2 hücrelerce oluşturulan inflamasyonu artırdığı gösterilmiştir . Birkaç yıl önce bu konuda yapılan çalışmaları değerlendiren bir derlemede mantıklı olarak astımlı hastaların tedavilerinde TSLP en yeni hedef olarak değerlendirilmiştir .

İnterlökin ve İnterlökin

Th2 ve Mast hücrelerce üretilen IL-25 (IL-17E olarak da bilinir) de astımda önemli bir proinflamatuvar faktördür. IL-25’in çok yoğun miktarda Th2 tipinde sitokin üretimi sağladığı gösterilmiştir. Bunun yanında IFN- ve IL-17 üretimini direkt olarak inhibe ettiği ve Th1 tipinde immün yanıtı baskılayarak Th2 tipindeki immün yanıtı arttırdığı belirtilmiştir (25,26). IL-25’in Th2 sitokinlerin üretimini arttırması nedeniyle astımlı hastalardaki alerjik inflamasyon cevabında gözlenen mukozal eozinofili, hava yolu hiperreaktivitesi ve mukus üretimindeki artıştan sorumlu tutulabilir (27). En son olarak da IL-33 tanımlanmıştır. Bu sitokinin IL-1 benzeri bir sitokin olduğu ve IL-1 reseptörü ile ilişkili olan ST2 proteinini indükleyerek Th2 tipinde bir sitokin paterni sağladığı gösterilmiştir (28). Dolayısıyla astım gibi Th2 tipinde sitokinlerle oluşturulan inflamatuvar proseslerin immünopatogenezinde bu sitokinin de rolü olabilir.

Tümör Nekroze Edici Faktör

TNF T hücrelerden üretildiği gibi mast hücrelerinden de üretilmektedir. Ancak bu sitokinin astımdaki rolü tartışmalıdır. Yeni yapılan bir çalışmada dirençli astımı olan hastalar, solubl TNFreseptörü (Etanercept) ile tedavi edilmişlerdir. Bu çalışma sonucunda astımda bu sitokinin önemli bir proinflamatuvar faktör olduğu dolayısıyla TNF- yolağının astım patogenezinde yer aldığı kanaatine varılmıştır . TNF-α’nın dirençli astım hastalarındaki bu rolü dolayısıyla hafif-orta astımlılarda da benzer rolleri olabileceği düşünülebilir. Bu bulgulara ek olarak, TNF-α reseptör ailesinin baska bir üyesi olan CD137’nin farelerde inhibe edilmesi sonucunda hava yolu hiperreaktivitesi, eozinofilik inflamasyon ve IgE üretiminin önemli ölçüde azaldığı gösterilmiştir . Dolayısıyla TNF-α’nın astım patogenezinde rolü olduğu konusundaki tartışmalar azalmıştır.

İnterferon

Astım gibi daha çok Th2 sitokinlerin immünopatogenezde rol oynadığı hastalıklarda Th1 kökenli bir sitokin olan IFN-’nın rolü halen tartışmalıdır. Ancak, bu sitokin hem akut ve ağır hem de kronik astımda rol oynamaktadır. Nitekim son dönemlerde yapılan bazı çalışmalarda hava yolu hiperreaktivitesinin bazı durumlarda Th2 tipi sitokinlerden ziyade IFN-’ya bağlı olduğu ve akut yüksek doz alerjen uyarısının tersine kronik alerjen uyarısı sonucunda peribronşiyal lenf nodlarında IFN- üreten CD4+ T lenfositlerin ortaya çıktığı gösterilmiştir . Hatta bu çalışmada anti-IFN- tedavi ile IFN- üreten CD4+ T hücrelerin sayısında azalma olmuş ve hava yolu hiprereaktivitesi önlenmiştir. Bu sonuçlarla astımlı hastalardaki lezyonların ve özellikle hava yolu hiperreaktivitesinin Th2 ve Th1 tipindeki sitokinlerin birlikte etkisi ile oluştuğu düşünülebilir.

Doğal Öldürücü T Hücreler (NKT)

Geçtiğimiz 1-2 yıl içinde doğal immün sistemde görevli olan NKT hücrelerindeki invaryant T hücre reseptör (TCR)’lerinin diğer bir pro-alerjik ve pro-astmatik faktör olduğuna dair çalışmalar çok gözde olmuştur. Astım modeli oluşturulmuş farelerde hava yolu hiperreaktivitesi için invaryant TCR tasıyan NKT (iNKT) hücrelerinin varlığına ihtiyaç duyulduğu gösterilmiştir . Son dönemlerde de iNKT hücre aktivasyonunun bronşiyal hiperreaktivitenin indüklenmesi için yeterli olduğu gösterilmiştir  Bu çalışmada iNKT hücrelerin lipopolisakkarid negatif Sphingomonas paucimobilis bakteri duvarındaki galacosyl-ceramide (GalCer) gibi glikolipid antijenlerle direkt olarak aktive olduğu ve bu aktivasyonun ağır hava yolu hipereaktivitesine ve hava yolu inflamasyonuna neden olduğu gösterilmiştir. Hatta hava yolundaki bu hiperreaktivitenin eozinofil, B hücre ve MHC sınıf II bağımlı CD4+ T hücrelerin yokluğunda bile indüklenebildiği gösterilmiştir . Tüm bu bulgularla iNKT hücrelerce oluşturulan hava yolu hiperreaktivitesinin adaptif immüniteye ihtiyaç duymadan meydana geldiği söylenebilir. Bu çalışmalar sonucunda ayrıca, hava yolunda bulunan patojenlerden kaynaklanan glikolipid yapıların iNKT’yi aktive edebileceği ve böylece wheezing ve hava yolu hiperreaktivitesine neden olabileceği söylenebilir. Diğer taraftan, servi ağacı polenine ait lipidlerin de direkt olarak insan iNKT hücrelerini aktive ettiği gösterilmiştir . Dolayısıyla bitki polenleri daha önceleri tanımlanmamış ancak çok önemli iNKT aktivatörü olan lipidlerin kaynağı olarak addedilebilir. Bu bilgiler ışığında, bronşiyal hiprreaktiviteyi indükleyen iNKT hücrelerini direkt aktive eden solunumsal patojenlere ve bitkilere ait glikolipid yapılarla yapılacak çalışmalar, solunumsal patobiyoloji bilgilerimizde çok büyük değişiklikler yaratabilir. Hayvanlardaki çalışmaların ardından insanlarda da iNKT hücrelerini araştıran çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalardan birinde astımlı hastalarada pulmoner CD4+CD3+ hücrelerin daha çok MHC sınıf II ile ilgili CD4+ T hücreden ziyade iNKT tipinde hücreler oldukları görülmüştür . Bu iNKT hücrelerin invaryant Va24+ TCR eksprese ettiği ve IL-4 ve IL-13 üretirken IFN üretmedikleri gösterilmiştir. Bu bulguların tam tersine, sarkoidoz gibi inflamatuvar hastalıklarda akciğerde yoğun miktarda CD4+CD3+ T hücreler bulunduğu ve bunların CD4+ Th1 hücreler olup, iNKT hücreleri olmadığı gösterilmiştir (37). Bu sonuçlarla iNKT hücrelerinin insan astım patogenezinde çok çok önemli oldukları söylenebilir.

Komplemanlar

Komplemanların astım patogenezindeki rolleri son derece tartışmalı ve kafa karıştırıcıdır. Geçtiğimiz yıllarda yapılan bazı çalışmalarda C5 üzerinde yoğunlaşılmıştır. Bu çalışmalarda C5a’nın ikili rolü olduğu gösterilmiştir . Sensitizasyon başlangıcı esnasında C5a’nın hava yolu inflamasyonunu baskılayıcı etkisi varken hastalık başladıktan sonra bu molekülün hava yolu inflamasyonunu ve hiperreaktivitesini arttırmaktadır. Bu sonuçlar her ne kadar kafa karıştırsa da ne olursa olsun komplemanın da dahil olduğu doğal immün sistemin astım ve alerjik hastalıkların patogenezinde ve gelişiminde son derece önemli rolleri vardır.

Oksidatif Stres

Akciğerde doğal immün sistemin oksidatif olaylarda da rol oynadığı bilinmektedir. Alerjenlerin oksidatif stresi arttırıp hava yolu immün cevabını güçlendirdiği bilinmektedir (40). Bunun yanında, hava yolu hiperreaktivitesi olan farelerde Nrf2 transkripsiyon faktörü ile düzenlenen antioksidan yolağın bozulduğu gösterilmiştir (41). Bu yolak oksidatif stres ile ilişkilidir ve immün cevabı da arttırmaktadır; ancak, halen tam olarak açık değildir.

Koruyucu İmmünite

Astım ve alerjik hastalıkların Th2 kaynaklı immün cevap ile geliştiği ve sürdürüldüğü bilinmektedir. Bu nedenle bu tür hastalıkların tedavisinde esas hedef Th2 tipindeki inflamasyon olmalıdır. Bu konu ile ilgili yapılan çalışmaların birçoğu da bu yöndedir. Antijen spesifik immünoterapi tedavisi ile ilgili yapılan çalışmalar en önemli örneklerdir. Bunun yanında alerjenin oral veya sublingual yoldan uygulanması, alerjen yanında adjuvan olarak Listeria monocytogenes  ve Mycobacterium vaccae  uygulanması, alerjenin peptid olarak uygulanması gibi tedavilerin sonucunda koruyucu immün mekanizmalar çalıştırılmaktadır. İmmünoterapinin peptid olarak uygulanması yahut Listeria gibi bir adjuvan uygulanması sonucunda IL-10 üreten ve antijene spesifik olan adaptif Treg hücreleri artırılmaktadır. Treg hücreleri membran bağımlı TGF- eksprese etmekte ve hedef hücrede Notch 1 hairy and enhancer of split 1 (Notch 1-HES1) yolağını aktive etmektedir  Hem TGF- hem de Notch 1 yolağı akciğerlerdeki tolerans mekanizmasında son derece önemli rol oynamaktadır. Buradaki Treg hücreleri indüklenebilen ve adaptif Treg hücreleridir. Bu hücrelerin indüksiyon sonucunda hem Th1 yolakları hem de Th2 yolakları antijen spesifik olarak inhibe ettikleri bilinmektedir. Bu sebeple son yılların antijen spesifik immünoterapi konusunu daha çok bu hücreler oluşturmaktadır.

Doğal CD25+ Treg Hücreler

Antijen spesifik adaptif Treg hücreler immünizasyon yahut da çevresel antijenik uyarı ile indüklenirken doğal CD25+ Treg hücreleri timüsta gelişmekte ve periferde antijen maruziyeti sonucunda çoğalmaktadırlar. Doğal CD25+ Treg hücreleri IL-10 bağımlı mekanizmalarla alerjenle indüklenen hava yolu hiperreaktivitesini baskılarken (47) ayrıca da DC’lerce antijen sunumunu inhibe etmekle inflamasyonu baskılamaktadırlar (48). Hem doğal CD25+ Treg hem de adaptif antijen spesifik Treg hücreleri transkripsiyon faktörü olarak yoğun miktarda Forkhead Winged-Helix Transcriptional Factor Box p3 (Foxp3) eksprese etmektedirler ve astım gibi inflamatuvar patolojilerde immün cevabı baskıladıkları ve toleranstan sorumlu oldukları bilinmektedir .

Alerji ve Astımda Toleransın Kaybı

Alerjik hastalıklar ve astımda Treg hücrelerce geliştirilen toleransın kaybolduğundan söz etmek mümkündür. Buna sekonder olarak alerjen spesifik Th2 hücrelerde aşırı bir artış olmaktadır. Astımlı hastalarda, hastalığa yatkınlık geninin bir ürünü olan TIM-1 (T cell, imunoglobulin and mucin) molekülü daha çok Th2 hücrelerin yüzeyinde sunulan bir ko-stimulatuvar molekül olup TIM-4 gibi bir ligand ile bağlandığında hem Th1 hem de Th2 sitokinlerinin üretimi artmakta ve tolerans kaybolmaktadır .
Astım tedavisinde kullanılan önemli antiinflamatuvar ajanlardan biri olan kortikosteroidlerin de Treg hücreleri azalttığı gösterilmiştir . Bunun yanında yine kortikosteroidlerin antijen spesifik Treg hücrelerin gelisimini sağlayan DC hücrelerin fonksiyonlarını da inhibe ettikleri  ve tüm bu nedenlerle uzun süreli kullanımlarında önemli bir yan etki olarak alerjik ve astımlı hastalarda Th2 gelişimine doğru bir gidiş sağlayabilecekleri ve hastalığın ilerlemesine neden olabilecekleri düşünülebilir.

Alerjik hastalıklar ve astım alerjen spesifik T hücrelerin delesyonu ile kontrol edilebilir. Ancak sayılarının azlığı nedeniyle antijen spesifik hücreleri belirlemek son derece zordur. Doğal immünitenin aktivasyonu sonucunda alerjik hastalık ve astımın inhibe olduğu söylenebilir. Örneğin; CpG oligonükleotidlerin akciğerlere uygulanması ile Toll Like Reseptör (TLR)9 sinyalinin aktivasyonu sonucunda Th2 sitokin üretimi inhibe edilmektedir. Bu durumdan öncelikle Th2 hücrelere antijen sunan DC’ lerin inhibisyonu ve bunun yanında da mast hücreler ve bazofillerce üretilen sitokinlerin inhibisyonu sorumludur (53). Bundan başka infeksiyonun olmadığı durumlarda TLR2 ve TLR4’ün ağır molekül ağırlıklı hyalüronanlar ile uyarılması ile anti-inflamatuvar etki ortaya çıktığı gösterilmiştir (54). Ayrıca, komensal yaşayan intestinal mikroflora bakterilerinin de TLR4 sinyalleri ile anti-inflamatuvar etkiyi ve oral toleransı kuvvetlendirdiği gösterilmiştir. Geniş spektrumlu antibiyotik tedavileri ile intestinal komensal mikrofloranın yok edilmesi sonucunda da oral tolerans gelişimi engellenmiş ve alerjik duyarlılanma artmıştır (55). Tüm bu bulgulara dayanılarak alerjik hastalığı ya da astımı olan hastalarda muhtemelen komensal mikroflora bakterilerine verilen cevapta bir defekt ve mukozal tolerans gelisiminde bir kusur olduğu düşünülebilir. Yine astımlı hastaların bronşiyal epitelyal hücrelerinin normallere göre rinovirüs enfeksiyonuna IFN- cevabının daha az olduğu gözlenmiştir (56). Bu cevabın eksikliği de infeksiyonun yayılmasına ve ağırlaşmasına; bu sebeple de astımın kötüleşmesine zemin hazırlayabilir.

Sonuç

Astımda immüno-patogenezi açıklamaya çalışan ilk çalışmalardan bu yana oldukça fazla yol alınmış olmasına rağmen astım immünolojisi halen çalışmaya oldukça açık bir alandır. Bu güne kadar bildiğimiz klasik IgE, CD4+ T lenfositler, Th2 hücreler, Th1 hücreler ve bunların ürettiği sitokinler, lökotrienler, nöropeptidler ve diğerleri dışında aslında çok daha fazla faktör bu hastalığın patogenezinde karmaşık roller oynamaktadır. Yukarıda son yılların gelişmeleri olarak Treg hücreler, tolerans mekanizmaları, yeni bulunan sitokinler tartışılmıştır. Görüldüğü üzere astım immüno-patogenezi son derece kompleks ve dinamik bir süreçtir. Ortaya çıkan durum ise “kronik inflamasyon”dur. Bu sebeple hastalarda, neden eğer bir alerjen ise ve hastalık reversibl ise mutlaka anti-inflamatuvar tedavi olarak alerjen spesifik immünoterapi geç kalınmadan uygulanmalıdır. Derlemede de bahsedildiği gibi bu güne kadar bildiğimiz en iyi anti-inflamatuvar ajanlar olan kortikosteroidlerin dahi uzun süreli kullanımlarında Treg hücrelerin kaybına neden olduğu ve hastalığı uzun dönemde kötüye götürebileceği de göz önüne alınırsa alerjen spesifik immünoterapi gibi küre yönelik anti-inflamatuvar tedaviler daha da önem kazanacaktır.

KAYNAKLAR

1. World Health Organization. Fact sheet no. 206. Geneva: WHO; January 2000.
2. Robinson WH, Ying H, Miceli MC, Parnes JR. Extensive polymorphism in the extracellular domain of the mouse B cell differentiation antigen Lyb-2/CD72. J Immunol
1992;149: 880-6.
3. Busse WW, Lemanske RF. Jr Asthma. N Engl J Med 2001;344:350-62.
4. Mazzarella G, Bianco A, Catena E, De Palma R, Abbate GF. Th1/Th2 lymphocyte polarization in asthma. Allergy 2000;55 (Suppl. 61):6-9.
5. Dunnill MS. The pathology of asthma, with special reference to changes in the bronchial mucosa. J Clin Pathol 1960;13:27-33.
6. Wilson JW, Djukanovic R, Howarth PH, Holgate ST. Lymphocyte activation in bronchoalveolar lavage and peripheral blood in atopic asthma. Am Rev Respir Dis 1992;145:958-60.
7. Gavett SH, Chen X, Finkelman F, Wills-Karp M. Depletion of murine CD4+ T lymphocytes prevents antigen-induced airway hyperreactivity and pulmonary eosinophilia. Am J Respir Cell Mol Biol 1994;10: 587-93.
8. Mishima H, Hojo M, Watanabe A, Hamid QA, Martin JG. CD4+ T cells can induce airway hyperresponsiveness to allergen challenge in the brown norway rat. Am J Respir Crit Care Med 1998;158:1863-70.
9. Humbert M, Durham SR, Ying S, et al. IL-4 and IL-5 mRNA and protein in bronchial biopsies from patients with atopic and nonatopic asthma: evidence against intrinsic asthma being a distinct immunopathologic entity. Am J Respir Crit Care Med 1996;154: 1497-504.
10. Humbert M, Durham SR, Kimmitt P, et al. Elevated expression of messenger ribonucleic acid encoding IL-13 in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic subjects with asthma. J Allergy Clin Immunol 1997;99:657-65.
11. Chung KF, Barnes PJ. Cytokines in asthma. Thorax 1999;54:825-57.
12. Shi HZ, Deng JM, Xu H, et al. Effect of inhaled interleukin-4 on airway hyperreactivity in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:1818-21.
13. Shi HZ, Qin SM, Huang GW, et al. Infiltration of eosinophils into the asthmatic airways caused by interleukin 5. Am J Respir Cell Mol Biol 1997;16:220-4.
14. Shi HZ, Xiao CQ, Zhong D, et al. Effect of inhaled interleukin-5 on airway hyperreactivity and eosinophilia in asthmatics. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: 204-9.
15. Shi HZ, Chen YQ, Qin SM. Inhaled IL-5 increases concentrations of soluble intracellular adhesion molecule-1 in sputum from atopic asthmatic subjects. J Allergy Clin Immunol 1999;103:463-7.
16. McGuirk P, McCann C, Mills KH. Pathogen-specific T regulatory 1 cells induced in the respiratory tract by a bacterial molecule that stimulates interleukin 10 production by dendritic cells: a novel strategy for evasion of protective T helper type 1 responses by Bordetella pertussis. J Exp Med 2002;195:221-31.
17. Xu D, Liu H, Komai-Koma M, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells suppress differentiation and functions of Th1 and Th2 cells, Leishmania major infection, and colitis in
mice. J Immunol 2003;170:394-9.
18. Liu YJ. Thymic stromal lymphopoietin: master switch for allergic inflammation. J Exp Med 2006;203:269-73.
19. Watanabe N, Wang Y, Lee H, et al. Hassall's corpuscles instruct dendritic cells to induce CD4+CD25+ regulatory T cells in human thymus. Nature 2005;436:1181-5.
20. Ito T, Wang YH, Duramad O, et al. TSLP-activated dendritic cells induce an inflammatory T helper type 2 cell response through OX40 ligand. J Exp Med 2005;202:121323.
21. Zhou B, Comeau M, De Smedt T, et al. Thymic stromal lymphopoietin as a key initiator of allergic airway inflammation in mice. Nat Immunol 2005;6:1047-53.
22. Al-Shami A, Spolski R, Kelly J, Keane-Myers A, Leonard W. A role for TSLP in the development of inflammation in an asthma model. J Exp Med 2005;202:829-39.
23. Ying S, O’Connor B, Ratoff J, et al. Thymic stromal lymphopoietin expression is increased in asthmatic airways and correlates with expression of Th2-attracting chemokines and disease severity. J Immunol 2005;174:8183-90.
24. Huston DP, Liu YJ. Thymic stromal lymphopoietin:a potential therapeutic target for allergy and asthma. Curr Allergy Asthma Rep 2006;6:372-6.
25. Fallon PG, Ballantyne SJ, Mangan NE, et al. Identification of an interleukin (IL)-25-dependent cell population that provides IL-4, IL-5, and IL-13 at the onset of helminth expulsion. J Exp Med 2006;203:1105-16.
26. Owyang AM, Zaph C, Wilson EH, et al. Interleukin 25 regulates type 2 cytokine-dependent immunity and limits chronic inflammation in the gastrointestinal tract. J Exp Med 2006;203:843-9.
27. Hurst SD, Muchamuel T, Gorman DM, et al. New IL-17 family members promote Th1 or Th2 responses in the lung: in vivo function of the novel cytokine IL-25. J Immunol 2002;169:443-53.
28. Carriere V, Roussel L, Ortega N, et al. IL-33, the IL-1-like cytokine ligand for ST2 receptor, is a chromatin-associated nuclear factor in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104:282-7.
29. Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med 2006;354:697-708.
30. Polte T, Foell J, Werner C, et al. CD137-mediated immunotherapy for allergic asthma. J Clin Invest 2006;116:1025-36.
31. Cho YS, Kwon B, Lee TH, et al. 4-1 BB stimulation inhibits allergen-specific immunoglobulin E production and airway hyper-reactivity but partially suppresses bronchial eosinophilic inflammation in a mouse asthma model. Clin Exp Allergy 2006;36:377-85.
32. Kumar RK, Herbert C, Webb DC, Li L, Foster PS. Effects of anticytokine therapy in a mouse model of chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1043-8.
33. Foster PS, Webb DC, Yang M, Herbert C, Kumar RK. Dissociation of T helper type 2 cytokine-dependent airway lesions from signal transducer and activator of transcription 6 signalling in experimental chronic asthma. Clin Exp Allergy 2003;33:688-95.
34. Akbari O, Stock P, Meyer E, et al. Essential role of NKT cells producing IL-4 and IL-13 in the development of allergen-induced airway hyperreactivity. Nat Med 2003;9:582-8.
35. Meyer EH, Goya S, Akbari O, et al. Glycolipid activation of invariant T cell receptor+ NK T cells is sufficient to induce airway hyperreactivity independent of conventional CD4+ T cells. Proc Natl Acad Sci USA 2006;103:2782-7.
36. Agea E, Russano A, Bistoni O, et al. Human CD1restricted T cell recognition of lipids from pollens J Exp Med 2005;202:295-308.
37. Akbari O, Faul JL, Hoyte EG, et al. CD4+ invariant T-cellreceptor+ natural killer T cells in bronchial asthma. N Engl J Med 2006;354:1117-29.
38. Peng T, Hao L, Madri JA, et al. Role of C5 in the development of airway inflammation, airway hyperresponsiveness, and ongoing airway response. J Clin Invest 2005;115:1590-600.
39. Kohl J, Baelder R, Lewkowich IP, et al. A regulatory role for the C5a anaphylatoxin in type 2 immunity in asthma. J Clin Invest 2006;116:783-96.
40. Boldogh I, Bacsi A, Choudhury BK, et al. ROS generated by pollen NADPH oxidase provide a signal that augments antigen-induced allergic airway inflammation. J Clin Invest 2005;115:2169-79.
41. Rangasamy T, Guo J, Mitzner WA, et al. Disruption of Nrf2 enhances susceptibility to severe airway inflammation and asthma in mice. J Exp Med 2005;202:47-59.
42. Wilson DR, Lima MT, Durham SR. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis: systematic review and metaanalysis. Allergy 2005;60:4-12.
43. Stock P, Akbari O, Berry G, Freeman G, DeKruyff RH, Umetsu DT. Induction of TH1-like regulatory cells that express Foxp3 and protect against airway hyperreactivity. Nat Immunol 2004;5:1149-56.
44. Ozdemir C, Akkoc T, Bahceciler NN, Kucukercan D, Barlan IB, Basaran MM. Impact of Mycobacterium vaccae immunization on lung histopathology in a murine model of chronic asthma. Clin Exp Allergy 2003;33:266-70.
45. Verhoef A, Alexander C, Kay AB, Larche M. T cell epitope immunotherapy induces a CD4+ T cell population with regulatory activity. PLoS Med 2005;2:e78.
46. Ostroukhova M, Qi Z, Oriss TB, Dixon-McCarthy B, Ray P, Ray A. Treg-mediated immunosuppression involves activation of the Notch-HES1 axis by membrane-bound TGF-beta. J Clin Invest 2006;116:996-1004.
47. Kearley J, Barker JE, Robinson DS, Lloyd CM. Resolution of airway inflammation and hyperreactivity after in vivo transfer of CD4+CD25+ regulatory T cells is interleukin 10 dependent. J Exp Med 2005;202:1539-47.
48. Lewkowich IP, Herman NS, Schleifer KW, et al. CD4+CD25+ T cells protect against experimentally induced asthma and alter pulmonary dendritic cell phenotype and function. J Exp Med 2005;202:1549-61.
49. McGee HS, Agrawal DK. TH2 cells in the pathogenesis of airway remodeling: regulatory T cells a plausible panacea for asthma. Immunol Res. 2006;35:219-32.
50. Umetsu S, Lee W, McIntire J, et al. TIM-1 induces T cell activation and inhibits the development of peripheral tolerance. Nat Immunol 2005;6:447-54.
51. Meyers J, Chakravarti S, Schlesinger D, et al. Tim-4 is the ligand for Tim-1, and the Tim-1-Tim-4 interaction regulates T cell expansion. Nat Immunol 2005;6:455-64.
52. Stock P, Akbari O, DeKruyff RH, Umetsu DT. Respiratory tolerance is inhibited by the administration of corticosteroids. J Immunol 2005;175:7380-7.
53. Hessel EM, Chu M, Lizcano JO, et al. Immunostimulatory oligonucleotides block allergic airway inflammation by inhibiting Th2 cell activation and IgE-mediated cytokine induction. J Exp Med 2005;202:1563-73.
54. Hessel EM, Chu M, Lizcano JO, et al. Immunostimulatory oligonucleotides block allergic airway inflammation by inhibiting Th2 cell activation and IgE-mediated cytokine induction. J Exp Med 2005;202:1563-73.
55. Bashir ME, Louie S, Shi HN, Nagler-Anderson C. Toll-like receptor 4 signaling by intestinal microbes influences susceptibility to food allergy. J Immunol 2004;172:6978-87.
56. Wark PA, Johnston SL, Bucchieri F, et al. Asthmatic bronchial epithelial cells have a deficient innate immune response to infection with rhinovirus. J Exp Med 2005;201:937-47.
 
Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ