alerjik hastalıklar

ALERJİK RİNİT

Tanım

Alerjik rinit (AR), nazal mukoza ve konjunktivalarda aeroallerjenlere karşı gelişen hipersensitivite reaksiyonuna bağlı burun ve gözlerde meydana gelen semptomlardan oluşur.

Epidemiyoloji

AR, ABD’ de en sık karşılaşılan kronik hastalıktır. Popülâsyonun  % 9-24’ ünde; çocuklarınsa % 42’ sinde AR’ ye rastlanmaktadır. Ülkemizde de AR en sık karşılaştığımız hastalıklardan biri olup yaşam kalitesini son derece ağır etkilemektedir. AR, çok ağır bir hastalık olmasa da sosyo-ekonomik götürüleri oldukça fazladır. Primer sağlık hizmeti veren doktorlara başvuruda en önemli nedenlerden biridir. İş gücü, okul performansı ve sosyalizasyonu sınırlar. Etkisi eşlik eden hastalıklara da bağlı olarak değişir. Eşlik eden hastalıklar içinde astım, kronik sinüzit, nazal polipler, otitis media ve uyku bozuklukları vardır. AR ve eşlik eden durumları ve bu durumlarda uygulanacak tedavinin yanıtını tam olarak anlamanın yolu pato-fizyolojiden geçer.

Patobiyoloji

Hava Kaynaklı Alerjenler

Solunum yolu alerjik hastalıkları, hava kaynaklı alerjenlere karşı gelişen hipersensitivite reaksiyonuyla oluşur. Polenler ve küf mantarları, mevsimsel AR (MAR) oluştururken; ev tozu akarları, hayvansal proteinlerden oluşan ev içi alerjenler perenial AR (PAR) oluşturur.

Herhangi bir bölgede spesifik bir polenin semptomlara neden olduğunu söylemek için bu polenin havada uzun süre ve büyük miktarlarda kalmış olması gerekir. Bu polenlerin hemen hemen hepsi fertilizasyon için rüzgârı kullanırlar. Böceklere bağlı olarak fertilize olan polenler (çiçek polenleri) havaya bağımlı olmadıkları için inhale edilmez ve immün yanıtta neden olmazlar. ABD’ de çimen polenleri (mayıs-haziran) ve ragweed (Amerikan nezle otu) (ağustos ortası-ekim) en önemli MAR nedenleridir. Ülkemizde de aynı dönemlerde ot ve hububat polenleri ile ilgili MAR semptomları olan hastalarla sıklıkla karşılaşmaktayız. Ağaç polenleri sıklıkla daha lokal olarak bulunur; polenizasyonları Şubat aylarının sonunda başlar Nisan ayına kadar devam eder. Kuzeyde en sık tespit edilen ağaç poleni huş (birch=betula) ağacına aittir. Orta Atlantik ve Güney bölgede ise meşe (oak) ağacı en belirgindir. Güney-batıda ise dağ sediri (cedar) belirgindir. Ülkemiz özellikle kuzey-batı, batı ve güney-batı bölgelerimizde zeytin ağacı (Olea europeae) poleni şubat ve mart aylarında ciddi alerji sorunlarına yol açmaktadır. Bunun dışında ülkemizin ağaç bitki örtüsüne göre diğer bölgelerde de erken bahar dönemlerinde alerjik şikayetleri olan hastaları görebilmekteyiz. Polenlere ek olarak Alternaria ve Cladosporium gibi küf mantarları da semptomlardan sorumludur. Küflerin sporlanma mevsimi çok değişkendir. Özellikle hava şartlarına göre belirlenir. Mart ve Ekim ayları arasında herhangi bir dönemde en fazla sporlanma olur.

PAR, tüm yıl boyu devam etse de, mevsimsel özellik göstermeyen rinitler de bu tanımlamaya girmektedir. En önemli nedenleri şöyledir: ev içi mantarlar (büyümeleri nemle ilşkilidir); kedi (en belirgin) ve kemirgenler (fare, hamster, domuz, sıçan, dağ gelinciği, tavşanlar, köpekler, kuşlar); özellikle Ağustos’ tan Aralık ayına kadar etkin olan, halı, yataklar, koltuklar ve yastıklarda üreyen Dermatophagodies genusundan ev tozu akarları; böcekler (en iyi anlaşılan hamam böceğidir; ancak, güveler, gelincik böceği, cır cır böceği, uğur böcekleri, örümcekler de etkilidir). Ev tozu akarları ve kediler en önemli alerjen kaynağını oluşturmaktadır. Ev tozu akarları nem oranı % 55’ ten daha fazla olan yerlerde iyi büyümektedir. Bu nedenle ev tozu akarı alerjisi ülkemizin deniz kenarı bölgelerinde yaygındır. Ev tozu aklarları yılın 6 ayından fazlasında nemli kalan tüm bölgelerde bulunabilirler.

İmmünglobülin E/Mast Hücreleri/Bazofil Aktivasyonu

AR, mast hücrelerinin yüzeyine bağlı IgE molekülerinin aeroalerjenlere çapraz bağlanması sonucu, degranüle olan mast hücrelerinden salınan mediyatörlerle ortaya çıkar. Diğer bütün antikor bağımlı immün yanıtlarda antijene ilk maruziyet sonrasında B lenfositlerden düşük affiniteli IgM antikorları salınır. Alerjene tekrarlayan maruziyet sonrasında genetik olarak yatkın kişilerde sekonder immün yanıt IgE tipindeki antikorlara oluşur. Bunun sonucunda dolaşıma IgE antikorları salınır. Ancak bu durum alerjik semptomlara neden olmaz. Semptomlar ancak, IgE’ nin bazofil ve mast hücrelerindeki yüksek affiniteli reseptörlerine (FceR-1) bağlanmasından sonraki tekrarlayan alerjen maruziyeti ardından oluşur. Burada degranülasyonun oluşabilmesi için yaklaşık hücre başına 300 IgE molekülünün çapraz bağlanması gereklidir. Semptomatik AR gelişmesi için ise en az 3-4 kez bu prosesin tekrar etmesi gereklidir. Yani, alerjene spesifik IgE molekülünün degranülasyona neden olması için birden fazla alerji mevsiminde hastanın alerjene maruz kalmış olması gerekir. Dolayısıyla semptomatik bir AR gelişimi en az 3-4 mevsim aynı polenlere maruziyet gereklidir. Bu nedenle mevsimsel AR genel olarak bebeklerde görülmez. 4 yaşına gelindiğinde semptomlar ortaya çıkabilir. Benzer şekilde erişkinler de yer değişikliği sonucu maruz kalınan lokal alerjenlere bağlı reaksiyon gelişebilmesi için yaklaşık 4 yıl o bölgede yaşamaları gereklidir. Ancak bazen MAR çok daha hızlı da gelişebilir.

Alerjen maruziyetinden sonra IgE ile sensitize olmuş mast hücreleri yeni sentezlenmiş ve depolanmış mediyatörleri salarlar. Bu mediyatörler içinde histamin, proteazlar (triptaz, kimaz), lökotrienler, prostaglandinler ve sitokinler bulunur. Bu mediyatörlerden bazıları AR’ in erken faz semptomlarını oluşturur. Erken faz semptomları burun akıntısı, burunda kaşıntı, hapşırma ve burun tıkanıklığından oluşmaktadır. Diğer mediyatörlerse nazal mukozanın inflamatuvar hücrelerle infiltre olmasına neden olur. Bu inflamatuvar hücrelerse bazofil, eozinofil, mast hücresi ve mononükleer hücrelerden oluşur. İnflamatuvar hücrelerle infiltrasyon, inflamasyonda ikinci bir dalgaya neden olur. Bu hücreler yeni mediyatörler salgılarlar ve AR’ nin geç faz reaksiyonlarından sorumludurlar. Yavaş gelişen bu inflamatuvar yanıt, öncelikle nazal konjesyonla karakterizedir. Alerji döneminde gelişen inflamatuvar yanıt, nazal epitel ve submukozal dokudaki mast hücrelerin sayısının yaklaşık olarak 10 kat artması sonucunda oluşur. Bu bize var olan mast hücrelerinin epitele göç ettiğini ve farklılaştığını, yeni sentezlenmiş mast hücrelerininse büyüme faktörleri ve sitokinler aracılığıyla nazal mukozaya yerleştiğini gösterir. Kronik alerjen stimülasyonuyla mast hücrelerindeki IgE reseptörleri ve yüzeye bağlı IgE sayısı yanında sinyal iletimi de artar; bu sayede mast hücreleri olayın başlatılmasının güçlenmesinde de rol alır. Alerjik bulguların ortaya çıkışı, mevsimler ilerledikçe mast hücre degranulasyonu için daha az miktarda alerjene ihtiyaç duyulur. Ek olarak bazı yıl boyu alerjenler tek başına alerjik reaksiyonu tetikleyemeyecek olsa da bu durumda bu alerjenler var olan semptomları arttırabilir.

Mast hücreleri erken başlangıç yanıtında önemli yer tutsa da, bu yanıtın devamlılığındaki rolleri çok önemli değildir. Histamin salınımı alerjen maruziyetinden sonra, hem erken hem de geç dönemde olur.  Fakat prostoglandin (PG)-D2 salınımı sadece erken fazda olur. PG-D2 mast hücrelerinden salındığı için bu mediyatörün geç fazda olmaması bize geç fazda mast hücrelerinin rol almadığını gösterir. Bazofiller de histamin salgılarlar, ancak PG-D2 salgılamazlar ve histamin salınımı mast hücrelerindekinden daha geç gerçekleşir.

Antijen Sunan Hücre / Yardımcı T Hücre Aktivasyonu

Alerjenler mast hücrelerini uyarmanın dışında, yabancı olarak algılanırlar ve antijen sunan hücrelerce, yardımcı T (Th) hücrelere sunulurlar. Antijen sunan hücrelerin (mononükleer hücre, fagositik hücre, dendritik hücre ve B lenfosit) uyarımı sitokinlerin salınımını sağlar. Bu sitokinler arasında; IL-1, IL-6, TNF sayılır ve bunlar doğal immüniteden sorumlu önemli sitokinlerdir. Alerjik inflamasyonun gelişimiyle B hücrelerinin yüzeyindeki immünglobülin ve dendritik hücrelerin yüzeyindeki yüksek affiniteli IgE reseptör sayısında artış saptanır. Bu antikorlar, alerjen reseptörü olarak görev yapıp antijeni yakalar ve antijenin işlenmesinde rol alırlar. Yeni aktive olmuş T lenfositler Th2 yönünde gelişir ve IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, GM-CSF salınımı yaparlar. Bu sitokinler AR’ deki inflamatuvar yanıtın esas komponentleridir. Ayrıca bu sitokinler eozinofillerin, mast hücrelerinin, bazofillerin üretiminde, aktivasyonunda, inflamasyon bölgesine toplanmasında görevlidir. IL-4 ve IL-13’ ten zengin ortam IgE izotipinin gelişimini, alerjen spesifik IgE oluşumunu ve IgE sentezini uyarır.

Alerjene maruziyet sonrasında gelişen inflamatuvar süreç (mast hücreleriyle başlatılan eozinofil, bazofil, mononükleer hücre infiltrasyonu) rinitin mediyatörlere bağımlı olma nedenidir. Akut rinitteki hapşırma, burun akıntısı, kaşıntı şikâyetleri daha çok histamin gibi vazoaktif mediyatörlerin salınımıyla olur. MAR ve PAR devam ettikçe, infiltrasyon yapan hücrelerden salınan sitokinler ve diğer mediyatörler fazla mukus salınımına, doku ödemine, goblet hücre hiperplazisine, doku hasarına neden olur. Bunlar da alerjik hastalardaki semptomların ana kaynağını oluşturur. AR ilerledikçe histaminin rolü azaldığı için anti-histaminiklerin etkinliği de azalır.

Eozinofiller, PAR inflamasyonunun önemli komponentlerinden biridir; ancak, MAR progresyonunu da etkiler. Eozinofiller çok çeşitli proinfamatuvar mediyatörler salgılar (sisteinil lökotrien, LT- C4, LT-D4, LT-E4; ECP, eozinofil peroksidaz, MBP, IL-3, IL-5, GM-CSF, PAF gibi). Eozinofil kaynaklı mediyatörler kronik alerjik yanıttaki ana komponentleri oluşturur ayrıca nazal konjesyon gibi AR semptomlarından da sorumludurlar. MAR’da klasik hikâye devam eden alerjen maruziyeti ile haftalar içinde semptomların şiddetlenmesidir. Genellikle polen sayısı tavan yapmadan semptomlar şiddetlenmez, ancak polen sayısı azaldıktan bir süre sonrasına kadar devam eder. Bu bulgular bize nazal inflamasyon ve doku hasarı arasındaki zaman aralığını yansıtmaktadır. Eozinofillerin nazal mukozaya yerleşmesiyle semptomların gelişimi ve ilerlemesi arasında yakın ilişki bulunmaktadır. Özet olarak AR; mast hücre aracılı, antihistaminiklere yanıt veren akut form ve kronik inflamatuar süreç ilişkili, eozinofil aracılı, antihistaminiklere daha az yanıt veren kronik form olarak sınıflanabilir.

Klinik durumlar

AR, tanısında hikâye yardımcıdır. Hastanın hapşırma, burun akıntısı (sulu sekresyon şeklinde) nazal tıkanıklık, burunda ve damakta kaşıntı gibi şikâyetleri vardır. Bu şikâyetler sıklıkla gözde kaşınma, sulanma ve batma şikâyetlerinin olduğu alerjik konjonktivitle ilişkilidir. Perenial AR’ de konjonktivit, mevsimsel AR’ nin aksine daha nadir görülür. Çünkü polenler inhale edilirken gözü de etkilemektedir. Fakat oda içi alerjenlerin göze ulaşması ise hava daha durağan olduğu için zordur. Ayrıca kapalı ortamdaki alerjenler buruna solunumla ulaşır.

AR sirkülâsyondaki aktive T lenfositlerin ve fagositer, monositik hücrelerin eşlik ettiği sistemik bir hastalıktır. Bu hücrelerin aktivasyonu, IL-1, TNF alfa, IL-6 gibi üretilen sitokinlerin tespitiyle belirlenir. Bu sitokinler AR’ deki; letarji, yorgunluk, artalji ve myaljiden sorumludur. AR ayrıca okul çocuklarında, erişkinlerde kognitif fonksiyonlarda bozukluk yapmaktadır. Bu sistemik bulgular genellikle alerji hastalarının ana şikâyetlerini oluşturur.  Hastalarda yaşam kalitesi bozuktur. Hastalar işe, okula gitmek gibi normal aktiviteleri yapmakta güçlük çekerler.  AR’ de ateş saptanmasa da, AR’ li hastalarda tanımlanan saman nezlesi (hay fever = saman ateşi); grip, nezle benzeri semptomları tarifler.

Tanı

AR tanısı; semptomların incelenmesi ve alerjenlere maruz kalma öyküsünden yola çıkılarak konulur. AR genetik olarak kalıtılan bir hastalıktır. Hastalarda aile hikâyesi sıklıkla pozitiftir. Fizik muayenede nazal mukoza soluk, siyanotik, şişkindir ve sekresyonlar temizdir. Çocuklarda muayenede; yatay nazal çizgilenme, yüksek damak, ağızdan solunum, dental maloklüzyon saptanır. Periorbital venöz dilatasyonların olması alerjik hastalığı düşündürür. Nazal sekresyonların incelenmesi nadiren gereklidir. İnceleme sonucunda eozinofillerin tespiti tipiktir.

AR tanısı, spesifik IgE antikorlarının; pozitif alerji testi ya da immünoassey tetkiklerle saptanması ile doğrulanır. Ayrıca spesifik tetikleyici alerjenin tespiti çevre şartlarını düzenleme konusunda yardımcı olur. Deri testi; ilgili alerjenin tespitinde kullanılan güvenli, hızlı, spesifik, tanısal bir testtir. İntradermal testler nadiren sistemik reaksiyona neden olabilir ve hayati tehlike taşır. Hastaya uygulanan dermal test ile pozitif, deri prik testi ile negatif sonuç alınması genellikle yanlış pozitiflik olduğunu gösterir. Vakanın aktif egzama ya da dermografizminin olması veya antihistaminik, antiemetik, antipsikotik kullanımı nedeniyle test yapılamayan durumlarda IgE immünoassey teknikleri yardımcıdır. Bu testler deri testlerinden daha az sensitiftir. Ancak semptomlarla uyumluluk gösteren pozitif sonuçlar,  AR tanısı koymayı ve çevresel faktörlerin düzenlenmesini sağlar. Bu tetkikler, birinci basamak sağlık hizmeti veren doktorlarca sıklıkla kullanılır. Ancak belirgin semptomları olan bir hastada, negatif immünoassey sonuçlarının olması bize daha fazla araştırma yapmamız gerektiğini gösterir tanıdan tam olarak uzaklaştırmaz.

Ayırıcı tanı

Rinitin diğer olası nedenleri dışlanmalıdır. Viral riniti, mevsimsel AR’ den ayırmak zor olabilir. Viral rinit mast hücre mediatörlerinden bağımsız gelişir. Soğuk algınlığı olan hastaların nazal sekresyonlarının incelemesinde esas olarak elde edilen ana mediyatör kinindir. Lökotrien ve prostaglandinlerse baskın olmayan mediyatörlerdir. Birçok alerjik hasta şikâyetlerini gözlemleyerek, soğuk algınlığı ve alerjen maruziyetine bağlı olan semptomlar arsındaki farkı anlayabilir. Kaşıntı, aksırma atakları, temiz sekresyonlar ve her yıl aynı mevsimde tekrarlama hikâyesiyle viral rinitten ayrılır. Viral rinitte daha pürülan, nötrofilden zengin sekresyon bulunur. Göz semptomları belirgin değildir, fizik muayenede nazal mukoza ödemli ve şişkindir. Hipotiroidi, doğum kontrol ilaçlarının kullanımı, gebelik menopoz gibi hormonal değişikliler nazal konjesyonun nedeni olabilir. Nazal dekonjestan (oksimetazolin)  kullanımına bağlı oluşan; kronik refleks vazodilatasyon;  medikomentöz rinitin sık tıbbi nedenlerinden biridir. Yurtdışı kaynaklı hastalarda bu durumun en sık nedenlerinden biri kokain kullanımıdır. Nazal septumda kırık, polipler, tümörler, yabancı cisimler kronik tek taraflı nazal konjesyonun nedenlerindendir. Tek taraflı konjesyonu olan hasta BT ve rinoskop ile de değerlendirilmelidir. Nazal septum deviyasyonu nadiren çift taraflı nazal tıkanıklığa neden olur, operasyonun tıkanma gibi semptomlara etkisi kısıtlıdır.

İrritanlara (soğuk hava, kirlilik, sigara dumanı, keskin kokular, alkol, besinler) karşı gelişen anormal nörojenik yanıt vazomotor rinitin ana özelliğidir. Bu hastalıkta otonom sinir disfonksiyonu mevcuttur. Vasomotor rinitli hastalarda sıklıkla nazal konjesyon, post nazal akıntı şikâyetleri varken; kaşıntı, aksırma, burun akıntısı, konjonktivit ve sisitemik şikâyetler yoktur. Yine bu hastalarda deri testleri negatiftir, nazal mukusta eozinofiller yoktur. Azelastin gibi topikal antihistaminikler, topikal kortikosteroidler, atropin (nazal ipratropium) sıklıkla etkili tedavi sağlar.

Nazal poliplerin eşlik ettiği ya da etmediği kronik sinüzitte semptomlar burun akıntısı, mukopürülan posterior faringeal akıntıdan oluşur. Perenial AR’ de görülen nazal konjesyon çok belirgindir. Sinüzit tanısı koymak için genellikle tomografi gereklidir. Atrofik rinitte fizik muayenede nazal epitelin atrofisi,  nazal konjesyon ve kötü koku tespit edilmektedir. Atrofik rinit daha çok yaşlı popülasyonda görülür,  ancak en sık atrofik rinit oluşma nedeni; nazal travma ve ameliyatlar sebebiyle oluşan devaskülarizasyondur.  Eosnifilik infiltrasyonun olduğu fakat alerjik bir durumun olmadığı  inflamasyon, AR’ nin olmadığı eozinofilik sendrom olarak tanımlanır (NARES).  Bu hastalarda da ilerleyen dönemlerde kronik sinüzit ve nazal polipler gelişir. Bu hastaların semptomları vazomotor rinit hastalarının semptomlarına benzer. NARES’ te tanı hansel boyasıyla, nazal smearin incelenmesine dayanır. Vazomotor rinite oranla NARES burun içi uygulanan kromolin ve kortikosteriolere daha iyi yanıt verir.

Alerjik rinitin sistemik göstergeleri

AR’ deki inflamasyon sinüs açıklıklarını kapatabilir ve akut (bakteriyel) sinüzite neden olabilir. Kistik fibroziste, immotil silia sendromunda, immün yetmezliklerde, spesifik olmayan infalamasyonda, kolonize mantarlara karşı gelişen hipersensitivitede ve  kronik hiperplastik eozinofilik sinüzitte (CHES) kronik bakteriyel inflamasyonlarla oluşan kronik sinüzit karşımıza çıkmaktadır. Kronik sinüzitli hastaların yarısı CHES hastasıdır. Bu kısımda altta yatan alerjik mekanizmalara odaklanılmaktadır.

CHES nazal poliplerle ve eozinofil, fibroblast, mast hücresi, goblet hücresi Th2 lenfosit gibi infalamatuar hücrelerin, birikimiyle karakterizedir.  Sinüs dokusu lenfosit, fibroblast ve eozinofillerle infiltredir ve bu hücreler salgıladıkları sitokinlerle eozinofilopoezden (IL-5), hücrelerin hayatta kalmasından (IL-3,IL-5,GM-CSF) ve aktivasyondan  (CCL-11, CCL-5 [rantes], IL-3, IL-4, IL-5, gm-csf, tnf-α) sorumlu olurlar. Birden çok alerjene ve perenial alerjenlere (ev tozu akarı gibi) hassasiyet göstermek, CHES gelişimi için risk oluşturur. PAR’ lı hastaların %50’ sinden fazlasında anormal sinüs radyografisi mevcuttur. Sağlıklı bireylerde alerjenlerin sinüs boşluklarına ulaşması beklenmez (nefes almayla alerjenler sinüslere ulaşmaz). Sinüzitte de boşluluklar tıkandığı için alerjenlerin sinüslere ulaşması beklenmez. Radio işaretli ragweed (Amerikan nezle otu) ile yapılan çalışmalarda partiküllerin sinüslere ulaşamadığı gösterilmiştir. AR ve sinüzit arasındaki ilişki sistemik inflamatuar yanıt ile sağlanır.

AR sadece nazal mukozada sınırlı bir hastalık değildir. Sistemik inflamasyonla ilişkilidir bu nedenle AR, astım, sekretuar otitis medya ve CHES gibi hastalıklara sıklıkla eşlik eder. Astımın eşlik ettiği MAR’ lı hastalarda yapılan nazal alerjen provokasyon testinde alerjenlerin akciğerlere ulaşmadığı saptanmıştır. Fakat  bu testle adezyon molekülerinin sunumunda, eozinofil infiltrasyonunda bronşial hiperaktivitede artış saptanır. Duyarlanmış olgularda alerjen maruziyeti sonucunda burun ve burun ilişkili lenfatik dokularda Th lenfosit, dendirtik, mononükleer, mast hücreleri gibi immün hücreler aktive olur. Aktive olmuş bu hücreler arasında eozinofil prekürsörleri de bulunur. Aktive olan bu Th hücrelerinden bazıları kemik iliğine göç eder ve bazofil, eozinofil, mast hücre öncülerinin yapımını uyarır. Yani alerjenler kemik iliğindeki siktokin miktarını ve eosinfil/bazofil öncü hücre sayısını artırır. Sonuçta yeni oluşan inflamatuar hücreler dolaşıma karışır ve CHES’ li hastalarda sinüslere; astımlı hastalarda da akciğerlere ulaşır. Bu hücrelerin CHES’ li  hastalarda selektif olarak seçilmesi ve sinüslere ulaşması spesifik adezyon moleküllerinin (vasculer hücre adezyon molekülü [vcam-1], kemoatraktanların ve CCL-11 [eotaksin]) sunumu ile ilişkilidir. CHES’  li olmayan hastalarda ise inflamatuar hücrelerin sinüslere göçü olmaz. Bu model AR’ li hastaların yarısında neden CHES olmadığını göstermektedir. Ancak CHES’ in oluşumunu açıklamaz.

Bu anlatılanları destekler şekilde hasta bireylerde yapılan provokasyon testleri maksiller sinüste ödem, opasifikasyon gibi değişiklikler yapar. Benzer şekilde AR’ nin mevsimsel alevlenmelerinde CHES’ li hastalarda kötüleşme gözlenir. Alerjili bireylerde yapılan nazal provokasyon testleri ile burunda ve maksiller sinüste eozinofil, eozinofilik katyonik protein, histamin ve albumin artışı saptanır. Yapılan bir çalışmada; burunun tek tarafına alerjen provokasyon testi uygulanmıştır ve maksiller sinüslerden toplanan lavaj örneklerinde albumin miktarlarında ve eozinofil sayılarında artış saptanmıştır. Yine testin yapıldığı taraftaki maksiller sinüs ve kontralateral sinüs lavaj sıvıları arasında fark saptanmamıştır. Bu sistemik mekanizma, AR ve sekretuar otitis medya, astım arasındaki ilişkiyi açıklar. AR’ yi tedavi etmenin CHES’ in ciddiyetini azaltıp, azaltmayacağı kesin değildir. Araştırmalarda AR tedavisinin bronşial inflamasyonu ve astım şikâyetlerini azalttığı gösterilmiştir. Yine CHES’ li hastalarda AR tedavisi hastalığın gidişini iyileştirebilir

Korunma

Korunma ve çevre kontrolü

Alerjen kaynağı elimine edilirse, AR hastaları için bir tedavi seçeneği oluşur. AR’ de astımın tersine, alerjenden korunma ile ilgili yeterli veri yoktur. Ayrıca semptomları geriletmek için korunması gereken alerjen miktarı bilinmemektedir. Astımda yapılan çalışmalarda korunma tedavisinin bronşial hiperaktiviteyi, semptomların ağırlığını ve  β agonist ihtiyacını azatlığı göstermektedir.

Ev tozu akarlarından korunmada 4 temel yol vardır: 1) Akar üremesi için rezervuar oluşturan maddelerin kaldırılması (yatak ve yastıkların alerjen geçirmeyen örtülerle kaplanması, halıların ve kumaş kaplı mobilyaların yatak odasından çıkarılması). 2) Nemin % 50’ nin altında tutulması. 3) Yatak örtülerinin sıcak suyla (en az 60 °C) yıkanması. Çünkü soğuk suyla yıkama ve kurutma akarları öldürmez. 4) Evde toz kalktığı an ve 10 dakika sonrasına kadar maske takılması; büyük alerjen moleküllerden korunmayı sağlar. Nemin azaltılması aynı zamanda mantarlara karşı da etki gösterir. Pencereler ve duş perdeleri mantarların üremesi için uygun yerlerdir. Bu mantarlar fungisidlerle (dilüe çamaşır suyu) kolaylıkla temizlenir.

Bazı evlerde özellikle büyük kentlerdeki apartman dairelerinde çok sayıda hamam böceği bulunur.  Hamam böceği alerjenlerine karşı IgE sensitivitesine sıklıkla rastlanılır. Daireyi hamam böceklerinden, böcekleri öldürerek temizlemek zor olsa da kimyasal spreylerin ve tuzakların kullanımı faydalı olur. Kimyasal sprey astım hastalarını rahatsız edebileceğinden kullanımlarında dikkatli olunmalıdır. Pencerelerin kapatılıp havalandırmanın kullanılması mevsimsel alerjen maruziyetini azaltır. Ayrıca havalandırma ile hava kurutulduğundan ve akarların ve mantarların üremesi için uygun ortam bozulmuş olur.

Kedi gibi ev hayvanları; AR’ de elimine edilebilen en önemli alerjenleri oluşturur. Ev hayvanlarının deri döküntüleri birikir ve evcil hayvan (kedi, köpek, kemirgen) uzaklaştırıldıktan uzun bir süre sonrasına kadar etkileri devam eder. Genelde hastaları hayvanlarından uzaklaştırmak zor olduğundan hayvanın ev dışı ortamda tutulması ve eve alınmaması tavsiye edilebilir. Köpeklerin evin dışında tutulması, sık sık yıkanması, ara sıra eve alınması genellikle problemi çözer. Ancak kediler büyük miktarda alerjen depoladıkları için kedi alerjisi daha ciddi bir durumdur. Kedi sahipleri de kediyle bulundukları zamanda alerjen depolayıp, okulda ve diğer çevrelerde alerjik kişilerde semptomlara neden olabilirler. En önemli kemirgen alerjeni kemirgenin idrarıdır, kediler gibi kemirgenler de evlerde büyük miktarda alerjen depolanmasına neden olur.

Tedavi

Korunma yöntemleri alerjen maruziyetini azaltıp semptomlarda azalma sağlasa da bu tek başına yeterli olmaz, sıklıkla farmakolojik tedavi gerekir.

Kanıta dayalı tedavi

Antihistaminikler


Antihistaminikler kullanılan en eski ilaçlardandır ve AR tedavisinde ilk basmağı oluştururlar. Antihistaminikler aksırma, kaşınma, burun akıntısı ve konjonktivite neden olan histaminle H1 reseptörleri için yarışırlar. Bu nedenle oral antihistaminikler sıklıkla AR semptomlarını düzeltir. Fakat burun tıkanıklığına yeterli etki göstermezler. Ayrıca bazı antihistaminikler mast hücre degranülasyonunu da azaltır. Histamin düzeyinde, sisteinil lökotrienlerde ve mast hücre triptaz aktivitesinde azalma saptanır. Birinci jenerasyon antihistaminikler kan beyin bariyerini geçer ve uyku haline, antikolinerjik semptomlara neden olurlar. Uyku haline neden olduğu için okul, iş, araba sürme, makine kullanımı gibi aktiviteleri engellerler. Fakat hastaların yalnızca %10-15’ i sedasyondan şikâyet eder. Oysa hastaların tümünde birinci jenerasyon antihistaminiklerle (klorfeniramin, difenhidramin, klemastin)  motor aktivitede, araba sürme yeteneğinde azalma ve elektroensefalografik yanıtlarda yavaşlama tespit edilir. Bu nedenle bu ilaçların kullanımı tavsiye edilmemektedir. İkinci jenerasyon antihistaminiklerin etki süresi daha uzundur ve kan beyin bariyerini aşmadıklarından sedasyona genel olarak neden olmazlar. bu ajanlar arasında loratadin, deskarboksiloratadin, feksofenadin  bulunur. Yine bu gruptan setirizin öncü kompenenti hidroksizinden daha az olmakla birlikte bir miktar sedasyon yapabilir. intranazal antihistaminik olarak azelastinin kullanımı oral antihistaminiklerden daha hızlı yanıt oluşturmasa da, dekonjestan etkisi alerjik olmayan rinitlerde belirgindir. Yapılan çalışmalarda antihistaminiklerin, birbirlerine ciddi bir üstünlüğü saptanmamıştır.

Daha önce bahsedildiği gibi alerji sezonu ilerledikçe histaminin rolü azalmaktadır; PAR’ da da histaminin rolü azdır. Bu durum, antihistaminiklerin etkinliğinin azalmasına neden olur ve bir alerji sezonu boyunca antihistaminiklerin etkinliğindeki azalmayı açıklar. Antihistaminikler mast hücre kaynaklı histaminin neden olduğu akut alerjik reaksiyonlarda oldukça etkilidir. Ek olarak, antihistaminikler polen mevsiminde aralıklı olarak maruz kalınan alerjen maruziyetlerinde de etkilidir. Fakat PAR gibi günlerce, aralıksız alerjen maruziyetinin olduğu durumlarda; antihistaminiklerin plasebodan sadece küçük bir miktar daha faydalı olduğu saptamıştır

Dekonjestanlar

Psödoefedrin gibi dekonjestanlar hafif etkili, nazal tıkanıklığı çözen ilaçlardır. Bu ilaçlar, sıklıkla AR hastalarının tüm şikâyetlerini gidermek için antihistaminiklerle kombine edilir. Antihistaminiklerin ve dekonjestanların kullanımı orta ve ağır derecedeki AR’ li hastalarda genellikle iyileşme sağlamaz.

Lökotrien Antagonistleri

Lökotrien antagonistleri (zileuton, zafirlukast, montelukast) antihistaminiklere göre kanıtlanmış belirgin etkinlikleri bulunmaktadır. Bu etkinlik proinlamatuvar vazoaktif mediyatörlerin AR’ deki önemini yansıtır. MAR’ lı hastalarda zafirlukast kullanımı aksırmayı, burun akıntısını ve antihistaminiklerden daha etkili olarak burun tıkanıklığını azaltmaktadır. Benzer şekilde montelukast; MAR ve PAR’ lı hastalarda nazal, oküler semptomlarda ve yaşam kalitesinde iyileşme sağlar. Antihistaminiklerin tersine inatçı AR’ li hastalarda lökotrien antagonistlerine ek olarak intranazal steroidlerin kullanımının ek yararının olup olmadığını belirten çalışma yoktur.

Nazal Kromolin

Mast hücrelerini stabilize eder. Ayrıca, makrofajlar ve T lenfositler üzerine antiinflamatuvar aktivite gösterir. Kromolin, intranazal kortikosteroidler kadar etkin olmasa da semptomları hafif ve orta olan hastalarda iyileşme sağlar. Ek olarak inatçı semptomları olan hastalarda kortikosteroidlerle kombine edilirler. Kromolin, tekrarlanan dozlarla (günde 4 kez) etkili seviyeye ulaşır. Kullananların %30-40’ ında etkinlik göstermez. Koruyucu olarak kullanmak daha akılcıdır; örneğin,  kedi maruziyetinden hemen önce ya da alerjik sezondan 1-2 hafta önce, 3-4 saatte bir her burun deliğine 1-2 defa kullanımı etkili olabilir. Antihistaminiklerin aksine kromolin nazal konjesyonu kontrol eder. Oküler kromolin alerjik konjonktivitin tedavisinde kullanılır. Kromolin kullanımında yan etki gözlenmemiştir.

İntranazal kortikosteroid

İntranazal kortikosteroidler (flutikazon [flonase], triamsinolon [nasacort], flunizolid [nasarel], budesonid [rhinocort] ve mometazon [nasonex] vb.) AR’ deki en etkin tedaviyi oluştururlar. Orta-ağır seyreden PAR ve MAR hastalarında tedavi seçeneği oluştururlar. Antihistaminikler ve kortikosteroidlerle yapılan karşılaştırmalı çalışmalarda kortikosteroidlerin daha üstün olduğu gösterilmiştir. Bu tedaviye antihistaminik eklenmesinin ise kayda değer ek bir etkisinin olmadığı gösterilmiştir. Plasebo kontrollü çalışmalarda kortikosteroid kullanımıyla semptomlarda %50-90 azalma sağlandığı gösterilmiştir (antihistaminiklerde bu oran %15-20 civarındadır). Topikal steroidler; aksırma, kaşıntı, burun akıntısı ve nazal konjesyon ve konjonktivite de (bazı çalışmalarda) etkilidir. Birkaç çalışmada AR hastalarının kortikosteroid kullanımıyla ana şikâyetleri olan sistemik belirtilere (azalmış okul iş performansı, üretkenlik, yorgunluk, kognitif fonksiyonlarda azalma) verdikleri yanıt araştırılmıştır. Kortikosteroidler yaşam kalitesinde belirgin iyileşme sağlarlar. Kortikosteroid tedavisinin etkili olması için 1 hafta kullanılması gerekir. İdeal olarak alerji mevsiminden ve alerjen maruziyetinden önce başlanmalıdır. İntranazal kortikosteroidler 24 saatten daha kısa sürede (en erken 6-8 saat) klinik iyileşme sağlarlar. En fazla etkinliği sürekli kullanımda gösterseler de ihtiyaç olduğu sürece kullanımı da faydalıdır.

AR gelişimindeki ana iki mekanizma (IgE sentezi ve mast hücre degranülasyonu) topikal kortikosteroid tedavisiyle inhibe olmaz. Ancak; kortikosteroidler T hücre proliferasyonunda inhibisyon; kemokin ve sitokin üretiminde, araşidonik asit metabolizmasında, eozinofil ve bazofillerin toplanmasında, mukus sekresyonunda, vasküler permeabilitede azlama sağlar. Bu nedenle intranazal kortikosteroid kullanımı nazal eozinofil, mast hücre sayısında ve sitokin ekspresyonunda azalma sağlar. İntranazal kortikosteroidlerin AR’ de bu kadar etkin olması patofizyolojide histamin dışı mekanizmaların etkin olduğunu gösterir.

Birkaç kortikosteroid preperatı mevcuttur; bunlar, doza, kullanım yaşına ve püskürtücüye göre değişkenlik gösterir. Yapılan çalışmalarda nazal kortikosteroid çeşitlerinin birbirlerine üstünlüğü saptanmamıştır. Astımdaki klinik deneyimler ile eğer hasta bir intranazal kortikosteroide direnç gösterirse, daha potent bir kortikosteroide geçilebileceği öngörülür. Steroidlerin hepsi değerlidir, önemli olan hastaların uygun şekilde kullanmasıdır. İlaç seçimleri öncelikle hastaların tercihlerine göre yapılmalıdır. İntranazal kortikosteroidlerin kullanımıyla oluşan yan etkiler ve ilacın sistemik emilimi hakkında, yeterli klinik veri yoktur. İntranazal kortikosteroidlerin biyoyararlanımıyla ilgili birkaç çalışma vardır. Hidrofobik özellik, lokal metabolizma, akciğer dokusundan emilimin olmaması nedeniyle, bu ilaçların nazal pasajlardan sistemik dolaşıma geçmeleri beklenmez. Tavsiye edilenden daha yüksek dozlarda kortikosteroid kullanımıyla serum ve idrar kortizon seviyelerinde azalma ve ACTH stimülasyon testinde bozulma olmaz. Yapılan çalışmalarda PAR’ lı çocuklarda intranazal kortikosteroid kullanımı kısa süreli büyüme hızını etkilediği gösterilmiştir.  Bu bulgulara göre kortikosteroid kullanan birey erişkin boya daha geç ulaşır. Ancak astımlı hastalardaki klinik deneyimlere göre hasta her zaman erişkinliğinde beklenen boya ulaşamaz. Nazal kortikosteroidler lokal irritasyon, ağızda acı tat, burunda kuruluk, burun kanaması gibi lokal yan etkilere neden olur. Yan etkiler ilacın formülasyonuna göre değişir. Sulu formlar aerosol formlara göre daha az yan etkilere neden olur. Biopsilerde nazal atrofi ve azalmış siliyer fonksiyon saptanmaz. Nazal perforasyon altta yatan devaskülarizasyonun  (travma, ameliyat, kokain kullanımı) eşlik ettiği durumlarda görülür.

İmmünoterapi

Çimen poleni, Amerikan nezle otu poleni, kedi tüyü, ev tozu akarlarının neden olduğu AR’ de uygulanan immünoterapi etkinliği üzerine sayısız kontrollü çalışma yapılmıştır. İmmünoterapi ile AR’ nin şiddeti ve hastanın ilaçlara olan ihtiyacı azalmaktadır. Hastanın yaşam kalitesinde iyileşme saptanır. Ağır AR ve konjonktivitli, intranazal kortikosteroidlere cevap vermeyen hastalarda immünoterapi ile alerjen sensitivitesi 10 kat azaltılır. Böylece bu hastalarda semptomlarda ve ilaç kullanım miktarında azalma gerçekleşir. Yine alerjik astımlı (ekstrinsik) hastalarda yapılan çalışmalarda immünoterapinin, semptomları ve β agonist tedavi ihtiyacını azatlığı tespit edilmiştir.  İmmünoterapinin etkinliği yeterli dozda alerjenin (~ 10-15 μg) yeterli süre uygulanmasına bağlıdır. Şu an kullanılan doz geçmişte kullanılana oranla daha fazladır.

İmmünoterapi öncelikle inatçı rinitli ve standart ilaçlarla karşı ciddi yan etki gösteren hastalara uygulanır. İntranazal kortikosteroidler tüm vücutta etkili olmadıkları ve semptomlarda tam iyileşme sağlayamadıkları için immünoterapi seçenek haline gelir. İntranazal kortikosteroidler güvenli olsa da bazı hastalar bu ilaçları kullanmak istememektedir. Hastaya immünoterapi uygulama kararı vermeden, önce hastanın bir polen mevsiminde tam olarak polenlere maruz kalması gerekir. İmmünoterapi uzun süreli immün modülasyon sağlayan tek tedavidir bu da immünoterapi için ayrı bir endikasyon oluşturur. Alerjenlerden korunma ve farmakoterapi yöntemleri uygulandıkları sürece etkilidir. İmmünoterapinin etkinliği ise 3-5 yıl uygulandıktan sonra yaşam boyu devam eder. 5 yıl uygulanan immünoterapinin ömür boyu uygulanan farmakoterapi ile karşılaştırılınca maddi avantajları da ortaya çıkar. Bazı hastalar immünoterapiyi uzun dönemli immün modülasyon sağladığı, semptomları gerilettiği, günlük ilaç kullanımından kurtardığı için tercih ederler.

Sonuç olarak şu an için hastalığın doğasına yönelik radikal tek tedavi immünoterapidir. Ancak; immünoterapi kararını mutlaka bir immünoloji ve alerji uzmanı vermeli; uygulanacak olan alerjen ve dozunu bu uzman ayarlamalıdır. İmmünoterapi ile AR’ deki semptomlara hakim olmak, ilaç skorlarını azaltmak, potansiyel olarak gelişebilecek astımı önlemek, yeni alerjen duyarlılıklarını engellemek ve yaşam kalitesini artırmak şekilnde beklentilerimiz vardır. Uygun bir immünoterapi protokolünün uygulanması ile tüm bu hedeflere varılabilmekte ve hastalık açısından kür sağlanabilmektedir.

Gelişen Yöntemler

Bazı hastaların birden çok alerjene karşı hassasiyeti olabilir ve bu hastalarda tüm antijenler için etkili dozda uygulama yapmak pratik olmayabilir; ancak bu durumda da immünoloji ve alerji uzmanı uygun immünoterapi alerjenlerini seçip by-stander etki ile diğer alerjenlere olan duyarlılığı da azaltabilir. Bunun dışında immünoterapi mantarlar gibi antijenlere yeterli etkinlik göstermeyebilir. Bu sebeplerle alerjik inflamasyonu azaltmak için immün sisteme dayalı yeni tedavi yöntemleri araştırılmalıdır.  Aşağıda gelecek tedavi yöntemleri anlatılmaktadır.

Anti-İmmüngloblin E Antikorları (Omalizumab)

Omalizumabın MAR tedavisinde kullanımı değerlendirilmektedir. Polene bağımlı AR’ de anti-IgE tedavi nazal semptomlarda, antihistaminik kullanımında azalma ve yaşam kalitesinde artış sağlar. Klinik deneyimler omalizumab kullanımının güvenli olduğunu gösterir, bu bilgiye immün kompleks oluşumunun olmaması, serum hastalığı gelişmemesi de dahildir. Omalizumab immünoterapi alan hastalardaki anafilâksi riskini azaltır. Anaflaksi riskinin azaltılması immünoterapiyi yüksek riskli astımlı hastalarda uygulanabilir kılar. Ayrıca yüksek dozlarda immünoterapi uygulanması ile etkinlik artışı sağlar. Şu anda omalizumab sadece orta–ağır astımlı erişkin hastalarda kullanılmaktadır. Bu ilacın AR hastalarında kullanılmama nedeni maliyetinin fazla olmasıdır.

İmmünoterapinin Yeni Formları

İmmünoterapide amaçlanan, hedeflenen etkinliğin artırılması ve IgE bağımlı yan etkilerin azaltılmasıdır.  T hücre toleransı geliştirmek için yüksek dozda protein, T hücrelere verilmelidir. Ancak; bunu yaparken antijenin, eş zamanlı mast hücre yüzeyindeki IgE’ lerle çapraz bağlanması ve anafilâksiye sebep olması önlenmelidir. İmmünoterapiden sonra T hücre bağımlı mekanizmaların öneminin anlaşılmasıyla, T lenfositleri etkilerken mast hücrelerini/bazofilleri (IgE bağlı) etkilemeyen maddelerin üretimi söz konusu olmuştur. Genetik mühendislikle üretilen kısa peptid fragmanlı alerjenler immünoterapi çalışmalarında başarıyla kullanılmaktadır. Bu peptidler antijen sunan hücrelerce işlenir ve Th lenfositlere sunulur ve T hücrelerini tolere konuma getirir. Bu kısa peptidler öncü maddeleri gibi kompleks yapıda olmadıklarından, IgE aracılı bazofil ve mast hücrelerince tanınmazlar ve anaflaktik yanıt oluşturmazlar. Kedi ve arı venomu hassasiyeti olan hastalarda bu peptidlerle yapılan çalışmalarla T hücre toleransı ve tedavi edici etkinlik sağladığı gösterilmiştir. Ancak bu maddeler Th2 benzeri alerjen spesifik hücreleri uyardıkları için gecikmiş tip alerjik reaksiyonlara (astım alevlenmesi gibi) neden olabilirler. Son çalışmalarda alerjik peptidler sentetik bakteriyel DNA sekanslarıyla eşleştirilmiştir. Bu çalışmalar immün stimülatör DNA sekanslarının spesifik reseptörlerine (TLR-9) bağlanmasına ve immün yanıtın Th2 yanıtından uzaklaşmasına dayanır. Şu an için bu tip peptid ve DNA aşıları açısından halen araştırmalar devam etmektedir.

Sağlıklı günler dileğiyle…
Prof. Dr. Cengiz KIRMAZ