alerjik hastalıklar

Alerjik Hastalıklarda Antisitokinler, Biyolojik Ajanlar

Alerjik hastalıklar toplumda en sık görülen kronik hastalıklar arasında yer almaktadır. Tedavisi açısından güncel olarak uygulanan korunma yöntemleri, farmakoterapi, immünoterapi, cerrahi yöntemler dışında son dönemlerde daha etkin sonuçlar almak adına immünopatogeneze yönelik anti-sitokin ve biyolojik ajanlar kullanılmaya başlanmıştır. Özellikle solunumsal alerjik hastalıkların en tehlikelisi olan alerjik astım açısından patogenezin re-modelingle sonlandığı ve kronik inflamatuvar değişikliklerin hastayı ve hekimi zorladığı sonuçları önlemek adına biyolojik tedaviler ön plana çıkmaktadır.

Moleküler tekniklerin gelişmesi ile hastalıkların immünopatogenezlerinde rol oynayan belirli hedef proteinlerle ilişkili tedavi ajanları kullanılmaya başlanmış olup, bu hekimlerin elini güçlendirmiştir. Bu tedavilere biyolojik immünomodülatuvar ya da daha yaygın kullanımla biyolojikler diyoruz. Bu tür ajanları ilk olarak patogenezinde ciddi moleküler bilgimiz olan oto-immün ve inflamatuvar hastalıkların (İltihabi barsak hastalıkları, Lupus, Romatoid artrit gibi) tedavisinde kullanmaya başladık. Son zamanlarda da molekül spesifik mono-klonal antikorlar klasik tedavilere yanıtsız inflamatuvar hastalıkların tedavilerinde bizler için umut olmuştur. Benzer şekilde astım gibi kronik inflamatuvar sürece sahip olan alerjik hastalıkların tedavisi için de biyolojikler kullanılmaya başlanmıştır (1).

Bu tedavi ajanlarını; reseptör bloke edici ajanlar, sitokin bloke edici ajanlar, füzyon resptörler ve anti-IgE tedaviler olarak sınıflamaktayız.

Aşağıda bu ajanları incelemeye çalışacağım:

Reseptör Bloke Edici Ajanlar:

Anakinra: Doğal olarak meydana gelen IL-1 reseptör antagonistinin rekombinant şeklidir. IL-1 alfa ve IL-1 beta’ nın reseptörüne yapışmasını kompetetif olarak inhibe edip bu sitokinlerin hücre içinde yaptıracağı transdüksiyonları inhibe eder ve IL-1’ in biyolojik etkilerini bloke eder. Dolayısıyla IL-1’ in rol oynadığı tüm inflamatuvar süreçlerde kullanılabilir. Nötrofilik inflamasyonun da etkili olduğu, özellikle alerjik astım gibi hastalıklarda bu inflamasyonu hedef alan Anakinra gibi IL-1R antagositlerinin kullanımı bu nedenle söz konusu olmuştur. Son dönemlerde konu ile ilgili çalışmalar hız kazanmıştır (2,3). Çalışmalar IL-1R antagonistlerinin astım gibi alerjik hastalıkların tedavisinde potansiyel ajanlar olduğuna dair kanıtlar vermektedir.

Altrakincept: Rekombinant insan IL-4 reseptör bloke edici ajandır. Astımda IL‐4 antagonizmasıyla ilgili ilk klinik çalışma rekombinant insan IL‐4α (altrakincept) ile gerçekleştirilmiştir. Orta‐şiddetli astım hastalarında inhalasyon yoluyla verilen altrakincept’in astım semptomlarındaki artışı önlediği gösterilmiştir (4). Bununla birlikte, bu çalışmayı izleyen daha geniş kapsamlı bir klinik faz II çalışmasında altrakincept’in orta‐şiddetli astım hastalarında pulmoner fonksiyonlar, astım semptomları ve astım alevlenmeleri açısından etkinliğinin yetersiz olduğu bildirilmiştir (5).

Tocilizumab: IL-6 reseptör antagonisti monoklonal bir antikordur. Romatoid artrit tedavisi için oanylanmış olup, astım gibi alerjik hastalıkların tedavisi için deneyler sürmektedir (6,7). Deneysel astım modeli oluşturulmuş farelerde, özellikle dentritik hücrelerin alerjen yakalamasını ve Th2 tipindeki hücrelere sunumunu iyi şekilde bloke etmiş olup, gelecek için umut vadeden bir moleküldür.

Lumiliximab: Primat makak/insan anti-CD23 monoklonal antikordur. CD23, bilindiği üzere düşük afiniteli IgE reseptörü ( FcεRII ) olup; IgE aracılı immün yanıtda önemli rolü olan, bir çok hücre yüzeyinde bulunan ve IgE sentezi de dahil bir çok pro-inflamatuvar molekülün üretiminde görevli bir moleküldür. Alerjik hastalıkların da oluşumu ve devamı açısından önemli bir molekül olan CD-23 molekülünü hedef alan çalışmalarda kedi ve çim poleni duyarlı alerjik rinitli hastaların periferik kan mononükleer hücrelerinin in vitro çalışmalarında lumiliximab ile muameleyi takiben, alerjenle indüklenen IL-5 salgılanmasında önemli bir azalma olduğu görülmüştür (8). Alerjik rinit mürin modellerinde lokal nazal uygulamalarda iyi sonuçlar alındığına dair raporlar mevcuttur (9).

Pitrakinra: IL-4 ve IL-13 fonksiyonlarını birlikte bloke etmek amacıyla üretilmiş ve IL‐4Rα/IL‐13 Rα1 reseptör kompleksine bağlanan rekonbinant insan IL-4 varyantıdır. Böylelikle her iki sitokinin etkinliğini birlikte bloke edebilmektedir. Klinik çalışmasında ise herhangi bir güvenlik sorunu olmaksızın şiddetli astımı olup yalnızca yüksek kan eozinofil düzeyine sahip vakalarda işe yaradığı bildirilmiştir (10).

Sitokin Bloke Edici Ajanlar:

Canakinumab: Sekiz hafta aralıklı olarak kullanılabilecek doz sıklığına izin veren yarı ömre sahip, IL- 1 beta sitokinini bloke eden insan monoklonal antikordur. Astım ve diğer alerjik hastalıklarda aeroallerjenlere yanıt olarak, T lenfositlerde IL-1 beta katılımı ile ortaya çıkan sinyal transdüksiyonu sonucu inflamatuvar yanıtın oluşması ile karakterizedir. Buna rağmen, alerjen inhalasyonu sonrası geç astmatik yanıt üzerine anti-inflamatuar etkilerin varlığını gösteren ve hafif alerjik astım hastalarında canakinumab güvenliğini ve tolere edilebilirliğini değerlendiren yalnızca bir tane çift kör plasebo kontrollü çalışma vardır (11).

İnfliximab: Solubl TNF‐alfa’yı bağlayarak nötralize eder. Astımlı hastalarda kullanılmış; ancak çok da iyi sonuçlar elde edilememiştir (12). Son dönemlerde ise yapılan bir çalışmada alerjik astım modeli yaratılmış hayvanlarda inhalasyon yolu ile kullanıldığında iyi sonuçlar alınmştır (13). Atopik dermatitli özellikle çocuk vakalarda diğer sistemik tedavilere yanıt alınamadıysa kullanılması önerilmektedir (14).

Golimumab: TNF-alfa blokeri olan bir monoklonal antikor olup; çift kör plasebo kontrollü bir bir çalışmada ağır persistan astımlı hastalarda kullanılmıştır. Ancak; FEV1 ve şiddetli alevlenmeler açısından golimumab tedavisinin anlamlı bir fark oluşturmadığı saptanmıştır. Ayrıca, tedavi grubunda pulmoner infeksiyonlar ve tedavi ile ilgili olabilecek malignite gibi ciddi advers olayların plaseboya göre belirgin olarak fazla gözlenmesi ve çalışmanın uygun olmayan yarar‐risk profili nedeniyle çalışma durdurulmuştur (15).

Efalizumab: Lymphocyte Function Antigen‐1 (LFA‐1) alfa zinciri (CD11a)’ ne karşı insan IgG1 monoklonal antikoru olup, LFA‐1/intersellüler adezyon molekülü‐1 etkileşimini bozarak lökositlerin dolaşımdan inflamasyon bölgesine geçişini engellemektedir. Hafif alerjik astımlı hastalarda yapılan randomize, çift‐kör, plasebo‐kontrollü klinik bir çalışmada alerjen provokasyonu sonrası geç faz alerjik yanıtlar açısından efalizumab’ ın istatistiksel anlamlı bir fark yaratmadığı bulunmuştur (16).

Mepolizumab: IL-5’ e bağlanan humanize IgG1 tipinde monoklonal bir antikordur. IL-5, bilindiği üzere alerjik inflamatuvar süreçlerde sorumlu primer effektör hücre olan eozinofil gelişme, büyüme ve hayatının devamlılığı için gerekli olan en önemli sitokindir. Dolayısıyla alerjik astım başta olmak üzere alerjik hastalıklar, eozinofilik özefajit, hiper-IGE (HIES) ve hiperezoinofili sendromlarının (HES) tedavisinde kullanımı gündeme gelmektedir (17). Mepolizumab’ ın etkin infüzyon sonrası periferik kanda ve alerjen ile indüklenmiş hava yollarında birkaç hafta boyunca eozinofil düzeylerini azalttığı gösterilmiştir (17). Eozinofilik özofajitte ise klinik çalışmalarda hem periferik ve özofagus dokusunda önemli düzeyde eozinofil azalması gözlenmiş; ancak yutmada iyileşme gibi klinik etkinlik sadace 2/5 hastada rapor edilmiştir (18). Astım açısından değerlendirildiğinde ise durumun mepolizumab kullanımı açısından biraz karmaşık oduğunu görmekteyiz. Son dönemde konuyu ilgilendiren derleme ve Cochran Datatbase analizelerde karmaşık sonuçlar göze çarpmaktadır (19,20).

Mepolizumab HIES ve HES’ de de araştırılmıştır. HES'li 85 hastanın randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmasında mepolizumab kullanımına eşlik eden kortikosteroid tedavisi ile hem periferik eozinofilde düşme hem de yaşam kalitesi parametrelerinde artış sağlanmıştır (21).

Benralizumab: IL‐5’in reseptörünün alfa altünitesine bağlanan monoklonal bir antikordur (22). IL‐5’in eozinofil aracılı hastalıklardaki rolü dikkate alındığında, benralizumab’ın astım tedavisinde kullanımının önemli birseçenek olabileceği düşünülmüştür. Benralizumab tedavi açısından ümit veren bir seçenek olup hakkındaki çalışmalar halen sürmektedir. Astımda iyi sonuçlar bildirilmekle birlikte (23) diğer eozinofilik patolojik durumlarda da kullanımına ait çalışmalar mevcuttur (24).

Reslizumab, Alemtuzumab: IL-5 ve eozinofilleri hedef alan monoklonal antikorlar olup HES ile ilgili klinik çalışmalar devam etmektedir (25). Reslizumab pediyatrik eozinofilik özefajit, astım ve nazal poliplerde de denenmiş; ancak tedavi sonrası oluşan rebound eozinofili nedeniyle kullanımı kısıtlanmıştır (26). Alemtuzumab eoinofiller üzerindeki CD52 resptörüne bloke eden bir monoklonal antikor olup tedaviye refrakter HES’ li hastalarda iyi sonuçlar vermiştir (25,27).

Pascolizumab: İnsan kaynaklı IL‐4 monoklonal antikorudur. Astım hastalarında yapılan klinik çalışmaların sonuçları da hayal kırıklığı yaratmış ve daha ileri aşamalara geçilmemiştir (28).

Anrukinzumab, Tralokinumab, IMA026, QAX576: IL-13 sitokinini bloke etmek için kullanılan monoklonal antikorlardır. Anrukinzumab ile özellikle alerjik astım hastalarında yapılan çalışmalar çelişkili sonuçler vermiş olup; bu ilaç şu an için ciddi bir gelecek göstermemektedir (29,30). Tralokinumab ile yapılan çalışmalarda ilaç güvenli bulunmuş olup; astım kontrol sorgulama skoru açısından anlamlı bir fark gözlenmese de, FEV1 ve β2‐agonist kullanım gereksinimi açısından plaseboya göre üstün olduğu ve akciğer fonksiyonlarını düzelttiği bildirilmiştir (31).

MEDI‐528: Anti-IL-9 monoklonal antikor olup, Faz-I çalışmalarında güvenlik sorunu olmasa da hakkında yapılan Faz II çalışmalarda astımlı hastalarda kullanımının ciddi bir etkiye sahip olmadığı sonucuna varılmıştır (32).

Füzyon Reseptörleri:

Sitokin sinyallerinin daha iyi anlaşılması ile biyolojik mediyatörlerin yarışmalı inhibisyon etkileri gündeme gelmiştir. Sitokinlerin bağlandıkları hücre yüzey reseptörleri yapay olarak üretilmiş ve sitokine bağlanmak için hücre yüzeyindeki gerçek reseptörlerle rekabet etmeleri sağlanmıştır. Burada gerçek reseptörün hücre dışı domaini ile insan IgG’ nin Fc parçacıkları birleştirilip inhibitör füzyon proteinleri geliştirilmiştir (33).


Etanercept: Tip II TNF resptör ile insan IgG Fc bölgesinin füzyonu ile oluşturulmuş bir molekül olup TNF-alfa’ yı inhibe eder. Bu molekülün aynı zamanda TN-beta’ yı da bağladığı gösterilmiştir (34). Birçok TNF ilişkili patolojik durumda kullanılmış olan etanercept aynı zamanda memeli alerjik hava yolu inflamasyonunda da denenmiş ve iyi sonuçlar bildirilmiştir (35,36). Ancak, bu molekül alerjik hastalıkların tedavisi için rutine girememiştir. Şiddetli astımlı hastalarda etanercept ile yapılan 12 haftalık bir klinik çalışmada, hastaların yaşam kalitesinde, FEV1’de ve metakolinle uyarılan havayolu aşırı‐yanıtlılığında etanercept tedavisi ile anlamlı düzelme olduğu bulunmuştur (37,38)


Anti-IgE Tedaviler:

Omalizumab: Humanize rekombinant IgG1 tipi bir monoklonal antikor olup dolaşan IgE’ lerin Fc bölgesine bağlanmaktadır. Omalizumab tedavisi sonucunda hücre yüzeyindeki IgE ve bununla birlikte yüksek affiniteli IgE reseptör sayısında ciddi azalma olmaktadır (39). Bu tedavi başlangıçta zor astım için kullanılım açısından onay almış ardından birçok atopik hastalık tedavisinde kullanıma girmiştir. Bizim de dahil olduğumuz Türkiye’ den yapılan ilk astımda gerçek yaşam verilerini inceleyen çalışmada 1 yıl içindeki ataklardaki tedavi öncesi 16 iken 4,6 olmuştur. Sitemik steroid, astım kontrol test skorları ve FEV1 değerlerinde anlamlı düzelme saptanmış (40).

Alerjik rinit anti-IgE tedavi açısından son derece net bir endikasyon olarak görünmektedir. Şu ana kadar hem pernnial hem de mevsimsel alerjik rinitli vakalarda etkinliği açısından çalışmalar yapılmıştır (41,42). Tüm bu çalışmalar sonucunda omalizumab’ ın plaseboya göre günlük semptomları, anti-histaminik kullanımını ve yaşam kalitesi skorlarını iyileştirdiği gösterilmiştir. Ayrıca immünoterapi ile birlikte kullanıldığında güvenli olduğu ve immünoterapinin doz artımı döneminde alerjen injeksiyonu sonucu indüklenen anafilaksi riskini azalttığı gösterilmiştir.

 

 


Omalizumab’ ın FcεR1 sayılarında ortaya çıkardığı ciddi azalma nedeniyle ürtiker vakalarında da kullanımı gündeme gelmiş olup, birçok çalışmada plaseboya göre etkin ve güvenli bir tedavi modalitesi olduğu gösterilmiştir (43,44). Kronik ürtikerdeki bu başarılı sonuçlar ardından basınç ürtikeri, sıcak ürtikeri, soğuk ve solar ürtiker için iyi sonuçlar elde edilmiş olup kolinerjik ürtiker açısıdan halen durum tartışmalıdır (45-48).


Tüm bu hastalıklar dışında omalizumab mekinazmıası halen açık olmasa da steroid bağımlı idiyopatik anafilaksi, sistemik mastositoz gibi anafilaksi episodları ile seyreden hastalıklarda da kullanılmıştır. Steroid bağımlı anafilaski vakalrında klinik etkinlik sağladığı bazı çalışmalarda gösterilmiştir (42,49). Sistemik mastositozda da anafilaksi tekrar sıklığında azalma olduğu gözlenmiştir (50).    


TNX-901: İkinci Bir anti-IgE ajan olan TNX-901 de şu an için gıda alerjileri açısından değerlendirilmektedir (51)

Kaynaklar:

1- Tourangeau, LM. Kavanaugh, A.; Wasserman, SI. The role of monoclonal antibodies in the treatment of severe asthma. Ther Adv Respir Dis. 2011 Jun;5(3):183-94.

2- Liu ZC, Wang YY, Zou MJ, Wang JX, Xu DG. Effects of interleukin 1 receptor antagonist on allergy asthma in rat model and its mechanism. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2008 Sep 9;88(34):2432-6.

3- Hernandez ML, Mills K, Almond M, Todoric K, Aleman MM, Zhang H, Zhou H, Peden DB. IL-1 receptor antagonist reduces endotoxin-induced airway inflammation in healthy volunteers. J Allergy Clin Immunol. 2015 Feb;135(2):379-85.

4- Borish LC, Nelson HS, Lanz MJ, et al. Interleukin-4 receptor inmoderate atopic asthma. Aphase I/II randomized, placebo controlled trial. Am J Respir Crit Care Med 1999;160:1816-1823.

5- Borish LC, Nelson HS, Corren J, et al. Efficacy of soluble IL-4 receptor for the treatment of adults with asthma. J Allergy Clin Immunol 2001;107:963-970.

6- Ullah MA, Revez JA, Loh Z, Simpson J, Zhang V, Bain L, Varelias A, Rose-John S, Blumenthal A, Smyth MJ, Hill GR, Sukkar MB, Ferreira MA, Phipps S. Allergen-induced IL-6 trans-signaling activates γδ T cells to promote type 2 and type 17 airway inflammation. J Allergy Clin Immunol. 2015 Oct;136(4):1065-73.

7- Lin YL, Chen SH, Wang JY. Critical role of IL-6 in dendritic cell-induced allergic inflammation of asthma. J Mol Med (Berl). 2015 Aug 2.

8- Poole JA, Meng J, Reff M, et al. Anti-CD23 monoclonal antibody, lumiliximab, inhibited allergeninduced responses in antigen-presenting cells and T cells from atopic subjects. J Allergy Clin Immunol. 2005; 116(4):780–8.

9- Zhou M, Du D, Zhao K, Zheng C. In vivo intranasal anti-CD23 treatment inhibits allergic responses in a murine model of allergic rhinitis. J Mol Histol. 2013 Jun;44(3):327-38.

10- Wenzel S, Wilbraham D, Fuller R, Getz EB, Longphre M. Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies. Lancet 2007; 370:1422-1431.

11- Pascoe S, Kanniess F, Bonner J, Lloyd P, Lowe P, Beier J, et al. A monoclonal antibody to IL-1β attenuates the late asthmatic response to antigen challenge in patients with mild asthma. Annu Congr Eur Resp Soc. 2006.

12- Erin EM, Leaker BR, Nicholson GC, et al. The effects of a monoclonal antibody directed against tumor necrosis factor-alpha in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:753-762.

13- Wei-xu H, Qin X, Zhu W, Yuan-yi C, Li-feng Z, Zhi-yong L, Dan H, Xiao-mu W, Guo-zhu H. Therapeutic potential of anti-IL-1β IgY in guinea pigs with allergic asthma induced by ovalbumin. Mol Immunol. 2014 Mar;58(1):139-49.

14- Ricci G, Dondi A, Patrizi A, Masi M. Systemic therapy of atopic dermatitis in children. Drugs. 2009;69(3):297-306.

15- Wenzel SE, Barnes PJ, Bleecker ER, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of tumor necrosis factor-alpha blockade in severe persistent asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:549-558.

16- Gauvreau GM, Becker AB, Boulet LP, et al. The effects of an anti-CD11a mAb, efalizumab, on allergen-induced airway responses and airway inflammation in subjects with atopic asthma. J Allergy Clin Immunol 2003;112: 331-338.

17- Busse WW, Ring J, Huss-Marp J, Kahn JE. A review of treatment with mepolizumab, an anti-IL-5 mAb, in hypereosinophilic syndromes and asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(4):803–13. [PubMed: 20371394] Review of the role of IL-5 and potential for therapy of hypereosinophilia and asthma with mepolizumab.

18-Straumann A, Conus S, Grzonka P, et al. Anti-interleukin-5 antibody treatment (mepolizumab) in active eosinophilic oesophagitis: a randomised, placebo-controlled, double-blind trial. Gut. 2010; 59(1):21–30.

19- Walsh GM. Mepolizumab-based therapy in asthma: an update. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2015 Aug;15(4):392-6.

20- Powell C, Milan SJ, Dwan K, Bax L, Walters N. Mepolizumab versus placebo for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 27;7:CD010834.

21- Rothenberg ME, Klion AD, Roufosse FE, et al. Treatment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab. N Engl J Med. 2008; 358(12):1215–28.

22- Ghazi A, Trikha A, Calhoun WJ. Benralizumab—a humanized mAb to IL-5Rα with enhanced antibodydependent cell-mediated cytotoxicity--a novel approach for the treatment of asthma. Expert Opin Biol Ther 2012;12:113-118.

23- Laviolette M, Gossage DL, Gauvreau G, Leigh R, Olivenstein R, Katial R, Busse WW, Wenzel S, Wu Y, Datta V, Kolbeck R, Molfino NA. Effects of benralizumab on airway eosinophils in asthmatic patients with sputum eosinophilia. J Allergy Clin Immunol. 2013;132(5):1086–1096.

24- Mukherjee M, Sehmi R, Nair P. Anti-IL5 therapy for asthma and beyond. World Allergy Organ J. 2014 Dec 4;7(1):32.

25- Schwartz LB, Sheikh J, Singh A. Current strategies in the management of hypereosinophilic syndrome, including mepolizumab. Curr Med Res Opin. 2010; 26(8):1933–46.

26- Rosenwasser LJ, Rothenberg ME. IL-5 pathway inhibition in the treatment of asthma and Churg-Strauss syndrome. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(6):1245–6.

27- Verstovsek S, Tefferi A, Kantarjian H, et al. Alemtuzumab therapy for hypereosinophilic syndrome and chronic eosinophilic leukemia. Clin Cancer Res. 2009; 15(1):368–73.

28- Hart TK, Blackburn MN, Brigham-Burke M, et al. Preclinical efficacy and safety of ascolizumab (SB240683): a humanized antiinterleukin-4 antibody with therapeutic potential in asthma. Clin Exp Immunol 2002;130:93-100.

29- Gauvreau GM, Boulet LP, Fitzgerald JM, et al. The effects of IMA-638 on allergen induced airway responses in subjects with mild atopic asthma. Eur Respir J 2008;32:827.

30- Gauvreau GM, Boulet LP, Cockcroft DW, et al. Effects of Interleukin-13 blockade on allergen-induced airway responses in mild atopic asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:1007-1014.

31- Piper E, Brightling C, Niven R, Oh C, Faggioni R, Poon K, She D, Kell C, May RD, Geba GP, Molfino NA. A phase II placebo-controlled study of tralokinumab in moderate-to-severe asthma. Eur Respir J. 2013 Feb;41(2):330-8.

32- Oh CK, Leigh R, McLaurin KK, Kim K, Hultquist M, Molfino NA. A randomized, controlled trial to evaluate the effect of an anti-interleukin-9 monoclonal antibody in adults with uncontrolled asthma. Respir Res. 2013 Sep 19;14:93.

33- Economides AN, Carpenter LR, Rudge JS, et al. Cytokine traps: multi-component, high-affinity blockers of cytokine action. Nat Med. 2003; 9(1):47–52.

34- Lee SJ, Chinen J, Kavanaugh A. Immunomodulator therapy: monoclonal antibodies, fusion proteins, cytokines, and immunoglobulins. J Allergy Clin Immunol. 2010; 125(2 Suppl 2):S314–23.

35- Hutchison S1, Choo-Kang BS, Bundick RV, Leishman AJ, Brewer JM, McInnes IB, Garside P. Tumour necrosis factor-alpha blockade suppresses murine allergic airways inflammation. Clin Exp Immunol. 2008 Jan;151(1):114-22.

36- Nie Z, Jacoby DB, Fryer AD. Etanercept prevents airway hyperresponsiveness by protecting neuronal M2 muscarinic receptors in antigen-challenged guinea pigs. Br J Pharmacol. 2009 Jan;156(1):201-10.

37- Howarth PH, Babu KS, Arshad HS, et al. Tumour necrosis factor (TNFalpha) as a novel therapeutic target in symptomatic corticosteroid dependent asthma. Thorax 2005;60:1012-1018.

38- Berry MA, Hargadon B, Shelley M, et al. Evidence of a role of tumor necrosis factor alpha in refractory asthma. N Engl J Med 2006;354:697-708.

39- Milgrom H, Fick RB Jr. Su JQ, et al. Treatment of allergic asthma with monoclonal anti-IgE antibody. rhuMAb-E25 Study Group. N Engl J Med. 1999; 341(26):1966–73.

40- Türkiye Omalizumab Çalışma Grubu. Poster Bildiri. XXII. Ulusal Allerji ve Klinik İmmünoloji Kongresi, 2015, Antalya.

41- Chervinsky P, Casale T, Townley R, et al. Omalizumab, an anti-IgE antibody, in the treatment of adults and adolescents with perennial allergic rhinitis. Ann Allergy Asthma Immunol. 2003; 91(2): 160–7.

42- Casale TB, Stokes J. Anti-IgE therapy: clinical utility beyond asthma. J Allergy Clin Immunol. 2009; 123(4):770–1.

43- Kamin W, Kopp MV, Erdnuess F, et al. Safety of anti-IgE treatment with omalizumab in children with seasonal allergic rhinitis undergoing specific immunotherapy simultaneously. Pediatr Allergy Immunol. 2010; 21(1 Pt 2):e160–5.

44- Sussman G, Hébert J, Barron C, Bian J, Caron-Guay RM, Laflamme S, Stern S. Real-life experiences with omalizumab for the treatment of chronic urticaria. Ann Allergy Asthma Immunol. 2014 Feb;112(2):170-4.

45- Bindslev-Jensen C, Skov PS. Efficacy of omalizumab in delayed pressure urticaria: a case report. Allergy. 2010; 65(1):138–9.

46- Bullerkotte U, Wieczorek D, Kapp A, Wedi B. Effective treatment of refractory severe heat urticaria with omalizumab. Allergy. 2010; 65(7):931–2.

47- Metz M, Altrichter S, Ardelean E, et al. Anti-immunoglobulin E treatment of patients with recalcitrant physical urticaria. Int Arch Allergy Immunol. 2011; 154(2):177–80.

48- Sabroe RA. Failure of omalizumab in cholinergic urticaria. Clin Exp Dermatol. 2010; 35(4):e127– 9.

49- Pitt TJ, Cisneros N, Kalicinsky C, Becker AB. Successful treatment of idiopathic anaphylaxis in an adolescent. J Allergy Clin Immunol. 2010; 126(2):415–6.

50-Kontou-Fili K, Filis CI, Voulgari C, Panayiotidis PG. Omalizumab monotherapy for bee sting and unprovoked “anaphylaxis” in a patient with systemic mastocytosis and undetectable specific IgE. Ann Allergy Asthma Immunol. 2010; 104(6):537–9.

51- Leung DYM, Sampson HA, Yunginger JW, et al. Effect of anti-IgE therapy in patients with peanut allergy. 2003; 348